Structures de biomolécules : apports complémentaires expérience/théorie

1. Structures de biomolécules : apports complémentaires expérience/théorie Katia Le Barbu-Debus Institut des Sciences Moléculaires d’Orsay (ISMO) Bât 210 - Université PARIS SUD 91 405 ORSAY Cédex

2. Miroir plan 1 1 * * 4 4 3 2 2 3 Enantiomère R Enantiomère S Rectus Sinister Chiralité • Dans un environnement symétrique, deux énantiomères présentent les mêmes propriétés physiques et chimiques • Deux énantiomères interagissent de manière différente avec un partenaire chiral par exemple une lumière polarisée circulairement

3. La chiralité joue un rôle important dans la chimie du vivant Médicaments : effet différent selon la chiralité de la molécule (chiralité  activité chimique) (2R,3R)-(+)-propoxyphène : analgésique (2R,3S)-(-)-propoxyphène : antitussif

4. Détermination d’une configuration absolue • Synthèse asymétrique A* B*  ….. Z* A Z* avec catalyseur chiral Conservation de la stéréochimie (ou inversion) pas toujours connue • Synthèse A  Z* (mélange racémique à séparer) • Extraction de produits naturels Configuration absolue? • Règles empiriques de conservation stéréochimique, règles de corrélations de certains motifs structuraux : il existe beaucoup d’exceptions • Détermination de la structure rayons X d’un monocristal : limitée VCD

5. Le Dichroïsme Vibrationnel Circulaire Lumière polarisée circulaire gauche  Spectre de dichroïsme circulaire DA = AL-AR Provient de la variation simultanée des moments de transition électrique µ et magnétique m. Lumière polarisée circulaire droite • Effets très faibles. Limite de détection= qq 10-6

6. PMA50 Un spectromètre à transformée de Fourier couplée à un module de dichroïsme circulaire vibrationnel

7. Méthodes de calcul du spectre de VCD 1- Exploration complète de la surface d’énergie potentielle : Isomérisation (flexibilité conformationnelle) Solvatation (modèle continu, solvant explicite) 2- Calcul du spectre IR (approximation harmonique) pour chaque conformation Statistique de Boltzmann (population à 300K) Facteur d’échelle Raies lorentziennes 3- Calcul du spectre VCD Pondération sur les conformations  Test du spectre VCD Avantage : propriété de l’état fondamental

8. Rôle de l’isomérie conformationnelle (+)-cis oxathiane 5 – / : 12 (2001) 2605 2611 Différence induite par la position du OH . A Solladie ́ - Ca allo et al . Tetrahedron Asymmetry Le spectre composite correspond mieux à l’expérience A. Solladié-Cavallo et al., Tetrahedron : Asymmetry 12 (2001) 2605-2611

9. Hydratation : transfert de chiralité (A−C) Spectres VCD calculés des conformères de PO−(H2O)n=1-3 au niveau de théorie B3LYP/aug-cc-pVTZ, ainsi que le spectre VCD pondéré du poids de chaque complexe PO−H2On. (D) Spectre expérimental de VCD pour PO dans l’eau ainsi que le spectre VCD pondéré sur tous les complexes PO−(H2O)1,2,3 complexes. Propylene oxide Martin Losada; Phuong Nguyen; Yunjie Xu; J. Phys. Chem. A 2008, 112, 5621-5627.

10. Nos premières études

11. Les dérivés de l’acide lactique Calculs relativement simples : b3lyp/6-31+g(d,p) semblent bien fonctionner La présence du cycle aromatique influe fortement sur l’élongation CO

12. (-)-Quinine (Qn) (1S,3R,4S,8S,9R) (+)-Quinidine (Qn) (1S,3R,4S,8R,9S) Quinine/Quinidine : deux pseudo-énantiomères • Les pseudoénantiomères n’ont pas le spectre systématiquement inversé • Prise en compte de cinq confomères pour chaque molécule SenA., J. Phys. Chem. A, 2012, 116, 8334-8344

13. Vers les calculs anharmoniques a-pinène J.Phys.Chem.Lett. 2012, 3, 1766 − 1773 V. Barone, J.Phys.Chem.Lett. 2012, 3, 1766-1773

14. DE = 0.48kcal/mol AII AIII Projets Les dérivés de l’indanol (1R,2S)-cis-1-amino-2-indanol : comparaison phase gazeuse (1R,2R)-trans-1-amino-2-indanol : influence de la liaison hydrogène

15. Projets Collaboration avec F.-H. Porée Laboratoire de Pharmacognosie Université Paris Descartes Les guttiférones • metabolites secondaires appartenant a la famille de PPAPS (Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols) • Stéréochimie absolue n’est pas toujours confirmée. • Activités biologiques intéressantes, notamment comme antiparasitaires • Constituent des modèles intéressants pour la recherche de nouveaux candidats-médicaments. Y. Fromentin et al. / European Journal of Medicinal Chemistry 65 (2013) 284 e 294 Y. Fromentin et al., European Journal of Medicinal Chemistry 65 (2013) 284-294

16. Remerciements Anne Zehnacker-Rentien Ananya Sen ANR LASIHMODo RTRA Triangle de la Physique

17. Je vous remercie de votre attention

18. Intensités en VCD VCD Force rotationnelle R Partie imaginaire du produit scalaire des moments dipolaires électrique et magnétique

19. 1- Conditions satisfaites uniquement si la molécule est chirale m et m NON orthogonaux 2- Bande VCD positive pour R (S) m // m Bande VCD négative pour S (R ) m anti // m Mode de vibration actif en VCD

20. Traitement théorique: théorie des perturbations • tenseur polaire, approximation BO, fonction des coordonnées nucléaires • tenseur axial, rupture de l’approximation BO, fonction des coordonnées et des moments nucléaires • On perturbe la fonction d’onde par trois hamiltoniens de perturbation: • Perturbation par un champ électrique (comme pour le calcul des intensités IR) • Perturbation par un champ magnétique • Perturbation par le mouvement des noyaux • Implémentation dans Gaussian, B3LYP-PW91 semble bien