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Schizophrénie discussion au sujet de quelques données neuropharmacologiques récentes d’après un exposé du Prof . KAPUR 2010. Psychose et dopamine: connaissances actuelles. Un état psychotique aigu va de pair avec une hyperdopaminergie mésolimbique

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Presentation Transcript
slide1
Schizophréniediscussion au sujet de quelques données neuropharmacologiquesrécentes d’après un exposé du Prof. KAPUR2010
slide2

Psychose et dopamine: connaissances actuelles

  • Un état psychotique aigu va de pair avec une hyperdopaminergie mésolimbique
  • Cette hyperdopaminergie mésolimbique est en corrélation avec les symptômes positifs
  • Les antagonistes D2 diminuent les symptômes positifs
slide3

Le circuit mésolimbique dans la psychose et la manie

L’hyperdopaminergie dans le système limbique est responsable des symptômes positifs de la schizophrénie et des perturbations thymiques et comportementales de la manie

slide4

Le circuit mésocortical dans la psychose

L’hypodopaminergie dans le cortex préfrontal (hypofrontalité) cause les symptômes négatifs, cognitifs et affectifs dans la schizophrénie

slide5

Hyperactivité glutaminergique dans le cortex préfrontal

(cause primordiale de la psychose?)

Overactive glutamate neurons in prefrontal cortex

Réduction par blocage des

récepteurs 5HT2A

dans le raphe

Hyperactivité neurones DA dans

l’aire tegmentale ventrale

et le circuit mésolimbique

Réduction par blocage

des récepteurs post-synaptiques D2

Ss + et manie

L’activité antipsychotique et antimaniaque des atypiques

salience motivationnelle dans cerveau psychotique
Salience motivationnelle dans cerveau psychotique

Stimuli nouveaux, incertains, agréables

ou aversifs

Prédisposition

génétique

Trouble

Neurodéveloppe-

mental

Autres facteurs

Biologiques

Facteurs

psychologiques

et sociaux

Neurones

glutaminergiques

hyperactifs:

hypofrontalité

avec hyperdopa-

minergie

mésolimbique

permanente

Hyperréactivité neuronale

Saillance motivationnelle aberrante

même pour stimuli banaux

Après répétition de ces mêmes stimuli, des

représentations internes prennent

plus de valeur (auto-salience)

Cette salience motivationnelle aberrante

atteint le niveau conscient

Suivie d’une construction

cognitive secondaire (donner un sens)

Apparition du délire

slide7

Rôle de la dopamine

Haloperidol et fixation sur récepteurs D2

11C-Raclopride PET Scan

Coregistered

MRI Scan

11C-Raclopride PET Scan

Before Treatment

Haloperidol 2 mg/d (74% Occ.)

Raclopride (marqueur radioactif) se fixe sur les récepteurs D2 (le corps strié est très visible);

Haloperidol remplace le raclopride sur les récepteurs

Affinité pour récepteurs D2 de l’Haldol est en corrélation avec l’efficacité antipsychotique

Kapur Lab., 1996

le taux de fixation sur r cepteurs d2 pr dit la r ponse antipsychotique
Le taux de fixation sur récepteurs D2 prédit la réponse antipsychotique
  • Clinical Global Impression
  • Score de sévérité
    • 1=normal
    • 7=extrêmement malade
  • Score de changement
    • 1=amélioration extrême
    • 9= aggravation extrême
    • Responder: amélioration
    • moyenne au minimum (1-3)

D2 occupancy predicts response on CGI (p < 0.001)

Predicts change in positive symptoms PANSS (min. 20% d’amélioration) (p = 0.07)

Kapur et al. Am. J Psychiatry, 2000

le taux de fixation sur r cepteurs d2 pr dit galement risque eps akathisie
Le taux de fixation sur récepteurs D2 prédit également risque EPS/akathisie

Subjects with

EPS or akathisia

78%

No subject < 78%

showed EPS/akathisia

Taux de fixation idéal entre

65% et 78%

Kapur et al. American Journal of Psychiatry, 2000.

points essentiels de la discussion
Points essentiels de la discussion
  • Est-ce que la dopamine joue un rôle primordial dans le traitement de la schizophrénie?
  • Est-ce que l’effet antipsychotique est rapide?
  • Est-ce que la dissociation rapide affaiblit l’effet antipsychotique?
  • Est-ce que les dosages élevés des APs au début du traitement sont avantageux?
effet rapide jours ou retard semaines
Effet rapide (jours ) ou retardé (semaines)?

Delayed onset

  • Early Onset
  • Extinction Curve

Début rapide: amélioration rapide de l’ agitation, anxiété, ss psychotiques en amortissant la salience motivationnelle (détachement émotionnel)

Courbe d’extinction (changement plus lent): amélioration plus approfondie et cumulative au niveau de l’ impression clinique globale, de la fonctionnalité sociale et occupationnelle

Symptoms

Time

Start

Medications

3 Weeks

example

la r ponse th rapeutique se r alise principalement pendant les 2 premi res semaines
La réponse thérapeutique se réalise principalement pendant les 2 premières semaines

Amélioration SS psychotiques (BPRS and PANSS Positive Scores)

100

*P<.01

60

40

% amélioration ss psychotiques

*

20

0

Weeks 1 and 2 of Treatment

Weeks 3 and 4 of Treatment

† Méta-analyse; 42 études; N=7450; schizophrenia & schizoaffective pts)

Agid O, et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(12):1228-1235.

am lioration rapide
Amélioration rapide

BPRS total

Positive symptom cluster

QUE : 718 mg/day – RIS 7 mg/day

Dis: Discharge QUE : 23.8 d – RIS 22.8 d

À long terme QUE significativement supérieur à RIS en ce qui concerne le SS dépressifs et négatifs

Perez, et al the TESIS Study Group. Observational, prospective nonrandomized comparative study on the effectiveness and tolerability of QUE and RIS (3:1 ratio) in the acute (admission to discharge) and long-term treatment of schizophrenia

Int. Clinical Psychopharmacology. Volume 23(3), May 2008, pp 138-149

points essentiels de la discussion14
Points essentiels de la discussion
  • Est-ce que la dopamine joue un rôle primordial dans le traitement de la schizophrénie?
  • Est-ce que l’effet antipsychotique est rapide?
  • Est-ce que la dissociation rapide affaiblit l’effet antipsychotique?
  • Est-ce que les dosages élevés des APs au début du traitement sont avantageux?
corr lation entre eps et constante de dissociation
Corrélation entre EPS et constante de dissociation

Low or no EPS

Seroquel

100

Clozapine

30

10

Olanzapine

3

Dopamine K

1

Risperidone

0,3

More EPS

0,1

P and Adapted from Seeman Tallerico T. 1998

clozapine d 2 occupancy

Faible blocage D2 (<65%) corrélé avec une insuffisance thérapeutique ?

Clozapine: D2 occupancy

Usual Threshold 65%

Kapur, Remington and Zipursky, Am J Psychiatry. 1998

Data from Nordstrom et al. Am J Psychiatry, 1995

slide17

Blocage D2 transitoire avec Quetiapine

57% D2 occupancy

20% D2 occupancy

400mg

Seroquel

3 hours

9 hours

64% D2 occupancy

0% D2 occupancy

450mg

Seroquel

2 hours

24 hours

Blocage D2 corrélé avec posologie.

Kapur et al. Archives of General Psychiatry, 2000.

slide18

800 mg OD

(XR)

47%

24%

56%

18%

Seroquel IR®immediate release / XR®extended release et blocage D2

PEAK

average

400 mg bid

(IR)

Baseline from AP-naive

PEAK

average

11C-Raclopride

PET Scan

Blocage supérieur avec XR

Le taux de fixation des récepteurs D2 reste < 65%

Mamo DC, Uchida H et al. J Clin Psychiatry (2008)

slide19

25,00%

20,00%

15,00%

10,00%

5,00%

0,00%

Sédation

Hypotension orthostatique

Profile de tolérance

Nombre de patients

IR 600 mg(n=86)

XR 600 mg (n=310)

XR 800 mg (n=323)

Placebo(n=314)

Pooled Safety Population

Avec Seroquel XR titration plus rapide possible

Meulien et al Poster Presented at the 16th European Congress of Psychiatry, Nice, France, 5-9 April 2008.

points essentiels de la discussion20
Points essentiels de la discussion
  • Est-ce que la dopamine joue un rôle primordial dans le traitement de la schizophrénie?
  • Est-ce que l’effet antipsychotique est rapide?
  • Est-ce que la dissociation rapide affaiblit l’effet antipsychotique?
  • Est-ce que les dosages élevés des APs au début du traitement sont avantageux?
r ponse th rapeutique plus rapide avec des posologies plus lev es
Réponse thérapeutique plus rapide avec des posologies plus élevées

Pts sévèrement malades, n=191 [84.6% patients hospitalisés]

Study 133 Astra CSR (16 March 2006)

conclusions
Conclusions

La compétence d’ignorer les stimuli irrelevants est dysfonctionnelle dans la schizophrénie

La dopamine joue un rôle central dans le traitement de la schizophrénie

Tous les APs actuels agissent sur le récepteur D2

La réponse thérapeutique est rapide et dose-dépendante

Les APs avec dissociation rapide au niveau des récepteurs améliorent la tolérance