TRASPLANTE CARDIACO

1. TRASPLANTE CARDIACO LUIS FERNÁNDEZ CARDIOLOGÍA H.UNIVERSITARIO CRUCES

2. INTRODUCCIÓN • Insuficiencia cardiaca una de las principales causas de muerte en paises desarrollados • Fallecimientos equiparables al cáncer • Prevalencia 10000/millón, incidencia anual 2000/millón • Trasplante cardiaco único tratamiento cuando no hay alternativas médicas ni quirúrgicas  Salva 3 de cada 4 vidas en riesgo • Desproporción entre órganos disponibles y pacientes que lo necesitan • Necesaria una adecuada selección del donante y receptor • No inocuo  Abundantes complicaciones por lo que es necesaria la subespecialización

4. HISTORIA • Primer transplante en 1967 en Sudáfrica por Christian Barnard. Fallecimiento a los 18 días por neumonía • En los 70 supervivencia al año 15% por rechazo agudo e infecciones • En 1982 aparición de la ciclosporina  supervivencia al año 80% y a los 5 años del 60% • Primer transplante en España en 1984 en la Santa Creu i San Pau

5. ESTUDIO Y SELECCIÓN DEL RECEPTOR

6. VALORACIÓN DEL RIESGO Y PRONÓSTICO DE LA I.CARDIACA • La mortalidad en poblaciones no seleccionadas de IC alcanza el 40% al año, pero en el caso de pacientes con tratamiento óptimo con IECAs y BB está entre 6-25%. • Mortalidad primer año post TC es 15-20% por lo que es necesaria una correcta estratificación del riesgo • El TC únicamente aporta beneficio pronóstico al grupo de alto riesgo (estudio COCPIT . Transplantation. 2003 Oct 27;76(8):1185-9.) • Los 4 predictores de mortalidad en IC fueron: • Síntomas o capacidad funcional: VO max> 14 supervivencia al año del 94%, VO max<10 elevada mortalidad. Otras variables que empeoraban el pronóstico eran: hospitalizaciones frecuentes, aumento de Cr o RVP, BNP, NT-proBNP o Tnt elevados, ausencia de resincronización o DAI • Fracción de eyección: Una FEVI muy disminuída no debe ser el único criterio para indicar el TC. Otros factores concomitantes son: DTVI > 75-80, HAP elevada, PCP > 25, IC < 2,5 • Activación neurohormonal: Sodio < 130 se asocia a peor supervivencia • Arritmias Ventriculares

7. CONDICIONES REVERSIBLES • Control de factores precipitantes de IC: incumplimiento terapéutico, dieta inadecuada, exceso de líquidos y sal, infecciones, anemia... • Tratamiento médico insuficiente: IECAs o ARA2, BB, espironolactona, digoxina, diuréticos... • Cardiopatía isquémica: revascularización • Miocardiopatía no isquémica e IC de reciente comienzo: cabe esperar mejoría en 1ºs 3-6m • Valvulopatías: valorar recambio o reparación. • Arritmias supraventriculares: taquimiocardiopatías (amiodarona, digoxina, BB, ablación NAV)

8. ESTUDIO PRE-TRASPLANTE • Objetivo: • Documentar la cardiopatía de base ysuposiblereversibilidad, • detectarprocesossusceptibles de empeorar con el tratamientoinmunosupresor, • documentarprocesosinfecciososlatentessubsidiarios de quimioprofilaxis • detectarpatologíasquepuedanlimitar el pronóstico vital de los pacientes a corto- medioplazo. • Historiaclínicayexploraciónfísicacompleta. • Peso, talla, superficie corporal eíndice de masa corporal. • Electrocardiograma. • Radiografía de tóraxpostero-anterior y lateral. • Analítica: • Hemogramayestudio de coagulación. • Función renal: Creatinina, urea yaclaramiento de creatinina. Elemental ysedimento. Microalbuminuria. IndiceAlbumina/creatinina en orina. • Perfilhepático: Bilirrubina, transaminasas, fosfatasaalcalina, GGT, albumina, ferritina. • Glucemia, hemoglobinaglicosilada, perfillipídico, sodio, potasio, calcio, fosforo, magnesio, ácidoúrico, VSG, PCR. • Hormonastiroideas (TSH y T4-libre).

9. ESTUDIO PRE-TRASPLANTE • Marcadorestumorales: • PSA en varones. • Proteinograma. • Sangre oculta en heces en varones> 50 años. • Mamografía (mujeres> 40 años). • ExploraciónginecológicayPapanicolau (mujeres> 18 añossexualmenteactivas). • Microbiología: • Serología de hepatitis B (HBsAg, HBsAc, IgM-HBcAceIgG-HBcAc) y C (anti-VHC). • Serología VIH. • Serología virus herpes simple, CMV, Epstein-Barr, Toxoplasmayvaricela zoster • Mantoux. • Serología de sífilis.  • Inmunología: • Gruposanguíneo ABO/Rh. Anticuerposeritrocitarios. • Tipaje HLA clase I yclase II. • Anticuerpos anti-HLA I y II (Luminex). • Anticuerposreactivos.

10. ESTUDIO PRE-TRASPLANTE • Ecocardiogramatranstorácico. • PFR. Test de los 6 minutos(con consumo de oxígeno en caso de estardisponible). • Doppler de TSA y de EEII en caso de pacientesdiabéticosopacientes con ≥2 factores de riesgo cardiovascular. • Fondo de ojo en pacientesdiabéticos. • Ecografía abdominal • Cateterismocardiacoderechoycoronariografía. Test vasodilatador en caso deresistenciasvascularessistémicassuperiores a 5 unidades Wood. • Biopsiaendomiocárdica en casosseleccionados. • Valoraciónsocioeconómicaypsicosocial del pacienteysuentorno familiar.

11. VALORACIÓN DEL MOMENTO DE INCLUSIÓN EN LISTA • Seleccionar de forma cuidadosa los potenciales receptores con las mayores posibilidades de éxito • El factor más determinante es la grave limitación funcional (NYHA III-IV)  Valoración objetiva con: • Test de los 6 minutos (< 250 m) • Ergometría convencional o con medida de VO max • VO max< 10 ml/Kg/min • VO 10-14 ml/Kg/min: Valorar otros determinantes (FEVI, etiología, hiponatremia, síncopes, arritmias ventriculares…)

13. VALORACIÓN DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR • Presión pulmonar media > 25 • GTP = PAPm - PCP • RVP = GTP/GC . Medida en UW (dinas/m2/80) • HTP y el fracaso del VD son factores independientes de mal pronóstico en el paciente con IC y tras el TC • Las RVP se correlacionan de forma lineal con las mortalidad tras el trasplante: • Riesgo incrementado si GTP > 12 y RVP > 2,5 UW • Riesgo alto si GTP > 15 y RVP > 5 UW • Se considera reversible si se reduce el GTP < 12 y las RVP < 2,5 UW mediante: • Inotrópicos y vasodilatadores: dobutamina, milrinona, levosimendan, NTG, nitroprusiato • Vasodilatadores no selectivos: prostanoides IV • Vasodilatadores selectivos: NO, sildenafilo y análogos estables de la prostaciclina • Si se reducen las RVP a cifras normales pero esto conlleva hipotensión arterial y disminución del GC también es de mal pronóstico con alto riesgo de fracaso del VD a la salida de CEC

14. MEDIDAS CONTRA HTP • Optimizar el tto de IC antes de la cirugía utilizando fármacos que reducen HTP (sobre todo sildenafilo) • Antes de la salida de CEC instaurar tto vasodilatador (NO o prostanoides inhalados o IV) • En el postoperatorio vigilar función de VD: mantener GC con inotrópicos, mantener PVC >10, disminuir RVP con NO durante la ventilación mecánica y sildenafiloposteriormente • El VD se adapta progresivamente y se suele conseguir retirar progresivamente los vasodilatadores.

15. INDICACIONES DE TRASPLANTE

16. INDICACIONES POCO FRECUENTES • Arritmias ventriculares sintomáticas rebeldes a todo tipo de tratamientos • Angina refractaria • Miocardiopatía hipertrófica en caso de haber agotado todas las posibilidades terapéuticas • Cardiopatías congénitas del adulto: Fallot, Ebstein, cortocircuitos corregidos tarde. En caso de HAP severa a veces combinado con Tx pulmonar • Miocardiopatía restrictiva: • Amiloidosis hereditaria familiar: puede combinarse con el Tx hepático • Amiloidosis primaria: Malos resultados, en pacientes seleccionados combinados con Tx de médula • Hemocromatosis: solo o combinado con Tx hepático • Enfermedades neuromusculares: dependiendo de su pronóstico de la enfermedad de base • Displasia arritmogénica: cuando hay afectación de VI o arritmias intratables

17. VALORACIÓN COMORBILIDADES • Diabetes: Afecta a la supervivencia a largo plazo y a la calidad de vida posTC. Aumentan las descompensaciones. Obligado descartar afectación de órgano diana (proteinuria, microalbuminuria, doppler TSA, EEII) • Enfermedad aterosclerótica severa: Es una contraindicación absoluta si es difusa, distal y no revascularizable. En caso de ser proximal y revascularizable aumenta el riesgo embólico pero no lo contraindica. • Neoplasias: No debe haber evidencia de enfermedad residual. Deben de ser neoplasias con riesgo bajo de recurrencia. No hay un tiempo determinado tras la curación • Enfermedad ulcerosa y diverticular: No deben de estar activas. Uso de anti H2 e IBPs • Factores Psicosociales: contraindicado si consumo abusivo y activo de tabaco, alcohol, cocaína u otras drogas. Al menos 6 meses de abstinencia. Contraindicado si patología psiquiátrica grave. • Disfunción renal: debe de ser evaluado en condiciones hemodinámicas lo más estables posibles. (DD bajo gasto). Contraindicación relativa si Cr> 2,5 o ClCr< 50. A veces trasplante combinado. • Disfunción hepática: Puede deberse a congestión hepática. Intentar valorarla con PVC >< 14, a veces necesaria la biopsia. Si cirrosis establecida contraindicado (a veces Tx combinado) • Enfermedad pulmonar crónica: Dificulta la extubación y facilita las infecciones postoperatorias Contraindicado si FEV1 < 40% o CVF < 50% y DLCO < 40%. • Infecciones: Infección activa contraindicación temporal. VIH, VHB o VHC son relativas. Descartar cirrosis hepática. Intentar negativizar la carga viral. No afecta a la supervivencia. • Miocarditis: Mayor tasa de rechazo agudo y mortalidad precoz. Utilizar DAV y sólo si no mejora pensar en el TC • Osteoporosis: Aumenta mortalidad a largo plazo. • Obesidad: Aumenta riesgo de HTA, DM, DLP, infecciones y complicaciones de la osteoporosis • Edad: > 65 años aumento de mortalidad precoz y tardía. Más riesgo de EVI.

18. CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS • Enfermedadessistémicasconcomitantes con mal pronóstico. • Neoplasiasmalignascon posibilidades de recidiva. • Diabetes mellitus con afecciónorgánica(retinopatía, nefropatíaoneuropatía). • Enfermedadateroscleróticaseveracerebral o vascular periférica. • Hipertensión arterial pulmonarseverae irreversible. • Enfermedadpulmonarsevera(FEV1 < 40%; CVF < 50%). • Infecciónactivano controlada. • Enfermedadulcerosaydiverticularactivas. • Muy alto riesgo de falta de cumplimientoterapéuticopormotivospsiquiátricos,psicosocialeso de abuso de drogas. • Edadbiológicaavanzada con unaexpectativa de vidamenor de 5 años conindependencia de sucardiopatía

19. CONTRAINDICACIONES RELATIVAS MAYORES CONTRAINDICACIONES RELATIVAS MENORES Peso del 120 al 150% del peso ideal. Neoplasias con bajaprobabilidad de recidiva. Osteoporosis. Enfermedadpulmonar no severa (FEV1 > 40% del predicho; CVF > 50% del normal). VHC o VHB de bajoriesgo. Afectación renal no severa sin hemodiálisis. Afectaciónhepática no severa sin cirrosis. Riesgo de falta de cumplimientoterapéuticopormotivospsiquiátricos, psicosocialeso de abusoprevio de drogas. Abuso de tabacoy/o de alcohol • Peso > 150% del peso ideal. • VIH positivo. • Diabetes mellitus sin afectaciónorgánica (retinopatía, nefropatíaoneuropatía). • Enfermedadateroscleróticaligera-moderada cerebral o vascular periférica. • VHC de alto riesgo. • Insuficiencia renal en hemodiálisis (posibilidad de trasplantecombinado). • Cirrosis (posibilidad de trasplantecombinado). • Edadbiológica> 65 años.

20. CONTRAINDICACIONES • Se desaconseja el trasplante si: • 1 contraindicación absoluta • 2 contraindicaciones relativas mayores • 1 contraindicación relativa mayor y 2 menores • 3 contraindicaciones relativas menores

21. SELECCIÓN DEL DONANTE

22. PROBLEMAS • La escasez de donantes es un problema por resolver • El número de pacientes esperando un TC ha aumentado progresivamente en los últimos años, pero el número de trasplantes ha disminuido porque hay menor número de donantes • 10% de los receptores en lista de espera mueren • Necesario aumentar el número de donantes: • Liberalizar los criterios de selección del donante • Optimizar el manejo de donantes • Racionalizar el proceso de donación

23. Registro Español de Trasplante Cardiaco

24. MANTENIMIENTO DEL DONANTE • Con la muerte encefálica se produce un aumento de la PIC que lleva a la herniación del tronco cerebral que conlleva una serie de alteraciones: • Sistema cardiopulmonar: • Respuesta de Cushing: HTA, bradicardia y FR disminuída • Tormenta simpática (HTA, vasoconstricción, isquemia subepicárdica y focos de necrosis) disfunción miocárdica • Aumento de las presiones de llenado, poscarga y PCP edema pulmonar neurogénico • Posteriormente bajada de las catecolaminas hipotensión (requiere inotrópicos, vasopresores y reposición de la volemia) • Respuesta inflamatoria generalizada  daño endotelial fallo precoz del injerto y EVI • Cambios endocrinos y metabólicos: • Diabetes insípida: gran diuresis, orina muy diluída que exacerba la hipovolemia • Hipofunción tiroidea: disminución de T3 (reducción del GC y aumento de las resistencias) • Disfunción mitocondrial (cambio de la vía aerobia a la anaerobia)  mayor isquemia • Hipernatremia, hiperpotasemia e hipomagnesemia(DI) e hipofosfatemia (hiperventilazión) • Alteraciones hematológicas: CID, diátesis hemorrágica • Termorregulación: inicialmente hipertermia, posteriormente hipotermia (depresión miocárdica, arritmias, coagulopatía, poliuria)

25. MANTENIMIENTO DEL DONANTE • Las medidas terapeúticas para el mantenimiento serán: • Manejo hemodinámico: • Optimización de la precarga, inotrópicos, vasopresores • Objetivos (PVC 10-12, PCP 12-14, PAS 90-140, IC > 2,4) • Manejo respiratorio: • Menor FIO2 , menor Ppico y PEEP posible para mantener una PO2 > 100. • Volúmenes/minuto menores de los habituales (por baja producción de CO2 • Fisioterapia respiratoria, aspirado endotraqueal, broncodilatadores • Corrección metabólica: • Reposición de volumen con soluciones isotónicas. • Desmopresina o vasopresina (si hipotensión) en caso de diabetes insípida • Insulina en infusión continua • Termorregulación: • Reposición de volumen con líquidos precalentados • Medidas físicas de calentamiento si Tª< 35º • Terapia hormonal: En caso de donantes subóptimos tratamiento con T3, corticoides, vasopresina e insulina

26. CRITERIOS DE SELECCIÓN • EDAD: • Predictor independiente de mortalidad tras TC. Incrementa la incidencia de EVI • La mortalidad en lista de espera es mayor a la esperable por aumento de la edad del donante • En donantes mayores de 40 años es recomendable un ecocardiograma reciente • Se pueden utilizar donantes > 55 años si: • Ecocardiograma sin afección estructural ni anomaliassegmentarias • Tiempo de isquemia < 3 horas • Dosis moderadas de inotrópicos • FUNCIÓN CARDIACA: • Para la correcta evaluación necesario optimización hemodinámica (estado euvolémico, poscarga normal, PAM> 60), corregir los desequilibrios respiratorios y endocrinometabólicos. • Requerimientos altos de inotrópicos provocan más disfunción del injerto • Ecocardiograma recomendable en todos los donantes, obligatorio en las últimas 24 horas en caso de donantes subóptimos • Anomalías segmentarias a veces reversibles, sobre todo en jóvenes y dependen de la situación hemodinámica • En caso de FEVI < 50% hay varias opciones: • Nueva evaluación tras optimización el manejo hemodinámico y metabólico • Insulina, corticoides, tirotropina y arginina han demostrado mejorar la FEVI y disminuir la dosis de inotrópicos • Considerar donantes con FEVI 40-50% atendiendo a menor edad del donante, receptores favorables y tiempo de isquemia corto • Coronariografía si: DM, edad >45 en varones o 50 en mujeres

27. CRITERIOS DE SELECCIÓN • COMPATIBILIDAD INMUNITARIA: • Compatibilidad ABO imprescindible, Rh no • Ausencia de aclinfocitotóxicos (anti HLA y antieritrocitarios) (si > 10% necesario pruebas cruzadas) • Mayor discordancia del HLA entre donante y receptor asociado a mayor riesgo de rechazo y menor supervivencia (actualmente no se realiza preselección por el HLA) • TIEMPO DE ISQUEMIA: • Óptima < 180 min • Prolongada > 240 min • Límite hasta 300 min • En caso de isquemias prolongadas optimizarse al máximo la protección miocárdica y evitarse añadir otros FR del donante (edad, FRCV, inotrópicos a dosis altas) • OTRAS VARIABLES: • Peso del donante < 25% del receptor supone un FR añadido • Sexo femenino se asocia a mayor mortalidad • Abuso de OH y cocaína se asocia a > riesgo de disfunción del injerto • Intoxicaxión por CO con carboxiHg> 20% contraindca la donación

28. CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS • Infecciones: • Infecciónaguda. - Infeccióndiseminada (viral, tuberculosaofúngica) quehayacausado la muerte. - Sepsis bacterianaque se acompañe de shock y/odisfunciónorgánica. - Fungemia. - Meningitis porListeriamonocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, hongosoprotozoos, yencefalitisherpética. -Tuberculosis activa de cualquierlocalizacióno en tratamiento. • Infecciónlatenteocrónica. -Virus de la inmunodeficienciahumana (VIH) tipos 1 y 2. -Virus de la hepatitis B y C. -Virus de la leucemia de células T tipos I y II. -Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob yotrosprocesoscausadosporpriones.  • Neoplasias. Se debedescartardonantes con neoplasias de cualquierlocalización, excepto: • Tumoresprimitivos del sistemanervioso central (salvo los de alto grado de malignidad). • Algunoscáncerescutáneos de bajogrado de malignidad, no metastatizantes (por ejemplo, carcinoma basocelular). • Carcinoma in situ de cuello de útero, de naturaleza no invasiva.  • Arteriosclerosis generalizadasevera.  • Enfermedadessistémicascon repercusión en los órganos a trasplantar (colagenosis, vasculitis, etc.).

29. CONTRAINDICACIONES RELATIVAS • Edadavanzada. • Hipertensión arterial no controlada. • Diabetes mellitus no tratada. • Hábitospersonales: • Alcoholismocrónicoimportantey de largaevolución • Factores de riesgo de VIH positivo (valorarperiodo “ventana”) • Tabaquismoactivo, sobretodo en donantes no jóvenes

30. DONANTE ÓPTIMO • Ritmocardiacoestable. • Estabilidadhemodinámicacon soporteinotrópicomínimo (perfusión dedopaminay/odobutamina< 10 μg/kg/min). • Funciónsistólica biventricular normal, con espesor normal de paredes, sin áreas de hipoquinesiasevera, infarto de miocardioopatologíavalvularsignificativa en el ecocardiograma. • No fumador, nibebedor, niotroshábitostóxicos. • Desproporcióndonante/receptor inferior al 25%, especialmentecuando el donanteesmujery el receptor un varón. • Sin historiaprevia de cardiopatíaisquemicao de alteracionesisquémicas en el ECG. Si hay sospecha de coronariopatía se realizarácoronariografíapreviaypalpacióncoronariadurante la extracción.

31. DONANTE SUBÓPTIMO • Edad> 50 años en varonesy> 55 años en mujeres. • Historia de fumador, cardiopatíaisquémicaohipertensión arterial (HTA) • Periodomantenido de HTA oisquemia. • Períodos de inestabilidadhemodinámica con hipoxia, acidosis (BE < –10) oarritmias. • Hipoquinesiasoaquinesiaventricularesgeneralizadas, con hipertrofia mayor • queligera (septoy/o pared posterior superiores a 12 mm). • Alteracionescoronariasvisiblesopalpables. • Utilización de inotrópicos a dosismayoresquemoderadas. • Tiempo de isquemia de órgano superior a 4 h. • Infecciónsistémica, especialmentepor Gram negativosy sin antibiograma. • Si ha existido PCR previa: en general, se aceptancorazones de donantes con PCR intrahospitalaria con reanimación inferior a 5 min, ecocardiografía posteriornormal y sin presentarproblemashemodinámicosulteriores. • Desproporcióndonante/receptor de más del 25%, especialmentecuando el donanteesmáspequeño. • En general, presentaralgunacontraindicacióny/oinestabilidadhemodinámica.

32. RETRASPLANTE CARDIACO • 2 - 8% de los casos de transplante en el mundo, siendo superior en la edad pediátrica • Indicaciones: • Enfermedad vascular del injerto (37-56%) • Fallo primario del injerto (32%) • Rechazo agudo o crónico que no responde a tratamiento médico (14%) • Dada la alta prevalencia de EVI tras varios años postrasplante, el retrasplante debe reservarse para los casos más graves, refractarios a tratamiento médico, con afección coronaria disfusa (no revascularizable) con síntomas graves de insuficiencia cardiaca • Importante la búsqueda de ac citotóxicos • La supervivencia es inferior al TC primario: • Mayor morbi-mortalidad perioperatoria (sangrado, FPI, FMO) • Complicaciones tardías con incidencia similar • Si el retrasplante es en < 2 años del primario peor supervivencia • En caso de ser por FPI o rechazo agudo por supervivencia

34. TRASPLANTE URGENTE • Indicaciones: • Retransplante por fallo primario del injerto de < 48h de evolución • Shock cardiogénico con asistencia ventricular o BCIA, dependiente de inotrópicos a dosis altas o ventilación mecánica • Valorar posibles enfermedades sistémicas o disfunciones de otros órganos en el contexto de IC terminal

35. CRITERIOS DE DISTRIBUCIÓN • URGENCIA 0: • Pacientes que precisen DAV de corta duración o ECMO (periodo < 30 días) o DAV de larga duración disfuncionante(disfunción mecánica, infección o tromboembolismo) • Prioridad nacional • URGENCIA 1: • Pacientes en shock cardiogénico (incluyendo tormenta arrítmica) que requieren: • Vasoactivos y ventilación mecánica invasiva • BIAo con o sin intubación • Asistencia ventricular de larga duración (> 30 días) • Prioridad sobre el resto de urgencias 1 de otras zonas y sobre el electivo a nivel nacional

36. CRITERIOS DE DISTRIBUCIÓN • TRASPLANTE ELECTIVO: • La prioridad en este grupo tendrá carácter interno en cada equipo de trasplante • Las ofertas será isogrupo • Excepción: si hospital generador es a la vez trasplantador se puede realizar isogrupo o por criterios de compatibilidad salvo donante 0 que tiene que ser para receptor 0 • En caso de no tener receptor 0 el órgano al siguiente equipo

37. CRITERIOS DE DISTRIBUCIÓN

38. TECNICAS QUIRÚRGICAS • ORTOTÓPICO: • BIAURICULAR • BICAVA • HETEROTÓPICO

39. TÉCNICAS QUIRÚRGICAS • BIAURICULAR (Lower y Shumway) • técnica más sencilla. • Peor función auricular con mala contribución al llenado ventricular. • Mayor probabilidad de IM o IT • Mayor probabilidad de FA o disfunción sinusal

40. TÉCNICAS QUIRÚRGICAS • BICAVA: • Mayor probabilidad de estenosis venosa • Mejora la situación hemodinámica en el postoperatorio

41. TÉCNICAS QUIRÚRGICAS • HETEROTÓPICO: • Empleo poco frecuente • Empleo en caso de HTP severa • Peor supervivencia

42. INMUNOSUPRESIÓN • BASES: • Reducir intensidad de respuesta inmune frente al transplante • Depende de la inmunidad celular (células T) • Los inmunosupresores actúan sobre mecanismos de las células T (IL-2) • Clases de IS: • Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina o tacrolimus. • Antiproliferativos: Azatioprina o mofetil micofenolato • Inhibidores de la señal: sirolimus o everolimus • Corticoides • Anticuerpos: • Antilinfocitarios (globulina antitimocítica, timoglobulina) • Monoclonales: OKT3 • Anti CD25: Daclizumab, Basiliximab

43. TERAPIA DE INDUCCIÓN • Pretende atenuar la respuesta inmune en los primeros momentos tras el TC cuando la expresión antigénica es máxima (anti HLA II) • Reducción de la incidencia de rechazo agudo, aumento de infecciones, tumores y síndrome citolítico(salvo los anti CD25) • Influencia negativa en la supervivencia en pacientes con bajo riesgo de rechazo • Se indica en caso de insuficiencia renal para posponer la introducción de los inhibidores de calcineurina • Actualmente el más utilizado es el basiliximab: más seguro y mejor tolerado que el OKT3, no síndrome citolítico, baja tasa de infecciones. 2 dosis (dia 0 y 4) • No ensayos controlados y prospectivos.

44. TERAPIA DE MANTENIMIENTO • Se basa en triple terapia (inhibidores de la calcineurina, antiproliferativo y esteroides) • La combinación de varios agentes permite bajar las dosis de cada uno por el sinergismo entre ambos • Tendencia actual a reducir la nefrotoxicidad de los ICN y los efectos adversos de los esteroides (retirada en 1-2 años si es posible) • Máxima inmunosupresión entre los 3-6 meses

45. INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA • CICLOSPORINA (sandimmun) • Metabolismo através del citocromo P450 • Toxicidad renal, HTA, hiperlipemia, hiperplasia gingival, hipertricosis • Aumenta sus niveles: eritromicina, metoclopramida, diltiazem, verapamilo, metilprednisolona • Disminuye sus niveles: rifampicina, isoniacida, fenitoína • Aumenta la nefrotoxicidad: AINEs, contraste Rx, sirolimus • CSA + everolimus + CE menos rechazo y menos EVI que con AZT + CE • TACROLIMUS (prograf y advagraf) • Actualmente el más utilizado • Nefrotoxicidad, hiperK+ y neurotoxicidad similar a CSP • No hiperplasia gingival ni hipertricosis • Menos HTA o hiperlipemia • Mayor tasa de DM • Menos rechazo pero sin influencia en la supervivencia • Metabolismo por cit P450 • Puede sustituir a la CSP en caso de rechazo recurrente o resistente a esteroides

46. ANTIPROLIFERATIVOS • AZATIOPRINA (imurel) • Cada vez se utiliza menos • Interacción con el alopurinol y con el metamizol (aumenta los niveles, puede dar lugar a leucopenias severas) • Mielotoxicidad, hepatotoxicidad, pancreatitis, tumores cutáneos • MICOFENOLATO MOFETILO (cellcept) Y SÓDICO (myfortic) • Reducción de mortalidad y de episodios de rechazo e infecciones oportunistas en comparación con AZT • Más potente y menos mielotóxico • Permite reducir las dosis de ICN • Menor proliferación intimal menos EVI diagnosticada con IVUS • Micofenolato sódico con similar perfil de seguridad y eficacia, pero menos efectos secundarios digestivos

47. SIROLIMUS (rapamune) Y EVERÓLIMUS (certican) • Inhibe la proliferación celular al bloquear la señal de la vía dependiente de la rapamicina. Inhibe la IL-2, IL-4 e IL-6 • Ventajas: • Efectos sinérgicos con los anticalcineurínico • Asociados a ICN y CE reducen el rechazo agudo comparados con AZA.(IIa A) • Asociados a ICN disminuyen la EVI valorado por IVUS a los 2 años pero no mejoran la supervivencia y aumentan la afectación renal • En caso de EVI establecida reducen el tamaño de las lesiones coronarias (IIa C) • Pueden usarse para tratar el rechazo resistente al tratamiento • Pueden sustituir al inhibidor de la calcineurina en caso de afectación renal (IIa C) • Efecto antineoplásico (IIa C) • Efectos secundarios: retraso en curación de heridas, dislipidemia, leucopenia/trombopenia, neumonitis intersticial, aftas bucales, diarrea

48. CORTICOIDES • Triple terapia (ICN + AZA + CE) + eficaz que la doble (sin CE) en prevenir el rechazo fatal, pero no influencia en la supervivencia y en la función sistólica • Efectos secundarios importantes: HTA, DLP, DM, obesidad, úlcera péptica, osteoporosis, miopatía, cataratas, infecciones, fenotipo cushingoide • Facilitan la progresión de la EVI • Intentar ir disminuyendo las dosis progresivamente hasta intentar suspenderlos o mantenerlos a dosis muy bajas a partir de 12º mes (IIb nivel evidencia C)  pueden facilitar episodios de rechazo tardío (8-25%)

49. ESQUEMA DE TRATAMIENTO • INDUCCIÓN: • Disminuye la incidencia de rechazo agudo • No se realiza de rutina, únicamente en casos de alto riesgo de rechazo, en casos de IR para retrasar la administración de inhibidores de la calcineurina • Aumenta infecciones, tumores y sd citolítico • Se usan: OKT3, globulina antitimocítica, globulina antilinfocítica, suero antitimocítico, inhibidores de IL-2 • MANTENIMIENTO: • Ciclosporina (niveles: 1º mes 200-400 mg/ml, mto 100-200) o tacrolimus(10-15 mg/ml) • Azatioprina (1-2 mg/kg/día) o mofetil-micofenolato (1000-3000 mg/día) • Corticoides (1ºmes 1mg/kg/día, mto 0.10-0.15 mg/kg/día)

50. ESTRATEGIAS DE INMUNOSUPRESIÓN ANTE COMPLICACIONES • Dislipemia: Por CE, ICN, sirolimus o everolimus. Perfil más favorable Tac que CsA • HTA: en caso de mal control sustituir CsA por Tac. • Diabetes: CE, Tac (5x respecto a CsA). Intentar retirar CE y usar CsA (IIa B) • Hiperuricemia: CsA, disfunción renal y diuréticos • EVI: sirolimus o everolimus • Insuficiencia renal: MMF permite asociar dosis menores de ICN que la AZA. Otra opción es retirar los ICN y usar sirolimus o everolimus • Neoplasias: sirolimus o everolimus • Neurotoxicidad: Sobre todo por el Tac. MMF + sirolimus o everolimus • Mielotoxicidad: AZA, MMF y sirolimus o everolimus