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Étude du transporteur MRP1 : caractérisation des NBD, et étude de modulateurs conduisant à la mort des cellules surexprimant le transporteur. Soutenance de thèse de M. Thomas PERROTTON Directeur de thèse : Dr. Hélène CORTAY 14 Décembre 2007 – 14h30

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Presentation Transcript
slide1

Étude du transporteur MRP1 :

caractérisation des NBD,

et étude de modulateurs conduisant à la mort

des cellules surexprimant le transporteur

Soutenance de thèse de

M. Thomas PERROTTON

Directeur de thèse : Dr. Hélène CORTAY

14 Décembre 2007 – 14h30

Laboratoire des Protéines de Résistance aux Agents Chimiothérapeutiques

Dr. Attilio DI PIETRO

Institut de Biologie et Chimie des Protéines

slide2

SOMMAIRE

  • RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
  • Le cancer : un enjeux sociétal et économique
  • Le phénotype de résistance des cancers
  • Les transporteurs ABC
  • Le transporteur de multiples drogues MRP1
  • Les modulateurs de MRP1
  • RESULTATS
  • Caractérisation fonctionnelle des NBD
  • Activité différentielle des énantiomères du vérapamil
  • sur MRP1
  • Relations structure/activité des dérivés iodés du vérapamil
  • CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

Thomas PERROTTON - IBCP

slide3

RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES

  • Le cancer : un enjeux sociétal et économique
  • Le phénotype de résistance des cancers
  • Les transporteurs ABC
  • Le transporteur de multiples drogues MRP1
  • Les modulateurs de MRP1

Thomas PERROTTON - IBCP

slide4

Le cancer est une maladie

qui nous concerne tous.

Chaque année,

280 000 nouveaux cas sont

diagnostiqués ; le cancer tue

150 000 personnes par an.

Il est la première cause de

mort prématurée.

  • Le cancer : un enjeu sociétal et économique

Thomas PERROTTON - IBCP

slide5

Le cancer : un enjeu sociétal et économique

« Analyse économique des coûts du cancer en France », Institut national du cancer, 10 avril 2007 (dossier de presse)

Thomas PERROTTON - IBCP

slide6

22

2

1

3

1

4

4

  • Le phénotype de résistance des cancers
  • Un échec majeur des chimiothérapies, dû au traitement par des médicaments
  • Résistance croisée à de nombreux agents chimiothérapeutiques

Inactivation moléculaire

Anomalies de réponses (apoptose, augmentation de la réparation de l’ADN)

Altération de la cible moléculaire (ADN topoisomérases)

Efflux actif en dehors de la cellule (transporteurs ABC)

Thomas PERROTTON - IBCP

slide7

Les transporteurs ABC

Généralités

  • Une très large famille de protéines
  • Présents des microorganismes à l’Homme
  • Une séquence hautement conservée : ATP Binding Cassette
  • Une classification unique (HUGO) : → homologie structurale
  • Trois transporteurs ABC impliqués dans le phénotype MDR:
        • P-gp/ABCB1 (Glycoprotéine-P)
        • MRP1/ABCC1 (Multidrug Resistance Protein 1)
        • BCRP/ABCG2 (Breast Cancer Resistance Protein)

Thomas PERROTTON - IBCP

slide8

Les transporteurs ABC

Les pathologies associées aux transporteurs ABC

  • Des transporteurs impliqués dans de nombreuses fonctions physiologiques
  • Des mutations associant souvent ces transporteurs à des maladies

Thomas PERROTTON - IBCP

slide9

Les transporteurs ABC

Topologie générale des transporteurs ABC

  • Une topologie générale
  • 2 domaines transmembranaires (TMD) : reconnaissent les substrats
  • 2 domaines de fixation des nucléotides (NBD) : fournissent l’énergie

Thomas PERROTTON - IBCP

slide10

Les transporteurs ABC

Les domaines de fixation des nucléotides ou NBD

  • Des motifs inclus dans les NBD très conservés
  • Motif A de Walker
  • Motif B de Walker
  • Motif C, signature des ABC

1

2

3

2

3

1

Thomas PERROTTON - IBCP

slide11

Les transporteurs ABC

Les différentes étapes du transport d’un substrat par un transporteur ABC

Higgins CF, et al. (2004)Nat Struct Mol Biol 11(10):918-26

Thomas PERROTTON - IBCP

slide12

TMD2

TMD3

TMD1

NBD1

NBD2

  • Le transporteur de multiples drogues MRP1

Une topologie originale de MRP1

  • Un domaine transmembranaire supplémentaire en position N-terminale

Thomas PERROTTON - IBCP

slide13

Le transporteur de multiples drogues MRP1

Des NBD originaux au fonctionnement asymétrique

  • Des différences structurales
  • Une asymétrie fonctionnelle des NBD de MRP1
  • La structure de NBD1 a été résolue
  • Conformation non productive

du site catalytique

  • Peut expliquer la régulation entre

NBD1 et NBD2

Ramaen O, et al. (2006) J Mol Biol359:940-949

Thomas PERROTTON - IBCP

slide14

Le transporteur de multiples drogues MRP1

Une grande diversité de substrats transportés

  • Transports d’anions organiques
  • transports de substrats conjugués: GSH, glucuronates, sulfonates
  • Co-transport de substrats avec du GSH

Médicaments

xénobiotiques

Médicaments xénobiotiques conjugués

Composés naturels

Thomas PERROTTON - IBCP

slide15

Le transporteur de multiples drogues MRP1

Différents mécanisme de transport

Extracellulaire

  • Transport du GSH et du GSSG
  • Transport du LTC4

Intracellulaire

ADP+Pi

NBD1

NBD1

NBD2

NBD2

  • Transport de l’estrone sulfate

ATP

  • Transport de la vincristine

Vérapamil

Estrone sulfate

GSSG

  • Effet du vérapamil

Vincristine

LTC4

GSH

GSH

GSH

Thomas PERROTTON - IBCP

GSH

slide16

Les modulateurs de MRP1

Pourquoi rechercher des modulateurs pour MRP1?

  • Unobjectif : contrecarrer la chimiorésistance
  • Une stratégie : inhiber le transporteur
  • Des solutions : flavonoïdes et vérapamil

Thomas PERROTTON - IBCP

slide17

LES OBJECTIFS DE CES TRAVAUX

Mieux comprendre le fonctionnement moléculaire de MRP1

Caractériser la fonctionnalité et l’implication des NBD vis-à-vis des nucléotides, substrats et modulateurs

Étudier les énantiomères du vérapamil, comprendre leur activité

Déterminer de nouvelles structures efficaces, et comprendre pourquoi

Analyser une nouvelle stratégie de lutte contre la chimiorésistance

induite par MRP1

Améliorer les modulateurs actifs

Thomas PERROTTON - IBCP

slide18

RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES

  • Le cancer : un enjeux sociétal et économique
  • Le phénotype de résistance des cancers
  • Les transporteurs ABC
  • Le transporteur de multiples drogues MRP1
  • Les modulateurs de MRP1
  • RESULTATS
  • Caractérisation fonctionnelle des NBD
  • Activité différentielle des énantiomères du vérapamil
  • sur MRP1
  • Relations structure/activité des dérivés iodés du vérapamil

Thomas PERROTTON - IBCP

slide19

RESULTATS

  • Caractérisation fonctionnelle des NBD

Thomas PERROTTON - IBCP

slide20

Caractérisation fonctionnelle des NBD

Généralités

  • Asymétrie fonctionnelle des NBD de MRP1
  • Rôle de cette asymétrie encore inconnue
  • Changements conformationnels induits par l’ATP sur les NBD : transfert d’information vers les TMD
  • Interaction de flavonoïdes avec les NBD de MRP1

Interaction des substrats et modulateurs sur les NBD

?

?

Propriété de fixation des nucléotides sur les NBD

?

Conseil G, et al. (1998) Proc Natl Acad Sci USA 18;95(17):9831-6

Trompier D, et al. (2003) Cell Mol Life Sci. 60(10):2164-77

Thomas PERROTTON - IBCP

slide21

0,6

0,5

0,4

0,3

mol probe / mol protéine

0,2

0,1

0,0

0

100

200

300

8N

AXP (µM)

3

  • Caractérisation fonctionnelle des NBD

Nucléotides et NBD : interaction et modifications conformationnelles

○ NBD2 8-azido-[α-32P]ATP

NBD2 8-azido-[α-32P]ADP

● NBD1 8-azido-[α-32P]ATP

▲NBD1 8-azido-[α-32P]ADP

  • Fort marquage par l’ATP sur NBD1,

faible pour l’ADP

  • Faible marquage sur NBD2

NBD2

NBD1

  • L’ATP et l‘ADP modifie

l’accessibilité des Trp

de NBD1

  • Seul l’ADP modifie

l’accessibilité de NBD2

● NBD seul

■ + ATP-Mg

▲+ ADP-Mg

Thomas PERROTTON - IBCP

slide22

Caractérisation fonctionnelle des NBD

Fixation du LTC4 et du MK571

● NBD1

■NBD2

  • Fixation du LTC4 sur les deux NBD

NBD1 Kd = 5.8 ± 0.4 µM

NBD2 Kd = 8.2 ± 0.7 µM

● NBD1

■NBD2

  • Fixation du MK571 sur les deux NBD

NBD1 Kd = 6.0 ± 1.3 µM

NBD2 Kd= 3.9 ± 1.6 µM

Thomas PERROTTON - IBCP

slide23

Caractérisation fonctionnelle des NBD

Les NBD et le NMeOHI2

NBD2

NBD1

A

B

● NBD seul

■ 10 µM NMeOHI2

▲30 µM NMeOHI2

  • Modification de l’accessibilité des Trp de NBD1 par le NMeOHI2
  • Modification différente de l’ATP
  • Interaction au même site que le MK571

● NBD1 seul

■ 30 µM NMeOHI2

▲30 µM NMeOHI2

+ 2 mM ATP-Mg

Thomas PERROTTON - IBCP

slide24

Caractérisation fonctionnelle des NBD

Changements conformationnels induits par les substrats et modulateurs

NBD1

NBD2

○ NBD seul

■ 30 μM docetaxel

▲ 30 μM vincristine

▼ 30 μM vinblastine

◊ 5 mM GSH

□ 5 μM LTC4

  • Tous les composés modifient l’accessibilité des Trp de NBD1
  • Seuls le GSH et le LTC4 modifient l’accessibilité des Trp de NBD2

Thomas PERROTTON - IBCP

slide25

Conclusions résultats 1

Interaction

Interaction

LTC4

MK571

NMeOHI2

LTC4

MK571

NMeOHI2

NBD1

NBD2

ATP

ATP

Modifications

Conformationnelles

Modifications

Conformationnelles

Vincristine

Vinblastine

GSH

LTC4

GSH

LTC4

Thomas PERROTTON - IBCP

slide26

Conclusions résultats 1

  • Les nucléotides et les NBD:
  • → Comportement intrinsèque asymétrique vis-à-vis des nucléotides
  • → Changements conformationnels pouvant expliquer le
  • rôle de chaque NBD dans le mécanisme catalytique
  • → Les domaines recombinants sont fonctionnels
  • Les substrats/modulateurs et les NBD:
    • → Participation des NBD à la fixation des substrats
    • et modulateurs?
  • → Validation par d’autres techniques (photomarquage,
  • mutagenèse, …)

Thomas PERROTTON - IBCP

slide27

RESULTATS

  • Caractérisation fonctionnelle des NBD
  • Activité différentielle des énantiomères du vérapamil
  • sur MRP1

Thomas PERROTTON - IBCP

slide28

Activité différentielle des énantiomères du vérapamil sur MRP1

Le vérapamil

  • Un dérivé diphénylalkylamine
  • Inhibiteur des canaux calciques de type L (cœur)
  • Utilisation en thérapeutique: hypertension, arythmie

*

  • L’énantiomère S est pharmacologiquement efficace
  • L’énantiomère S est beaucoup plus vite métabolisé

Thomas PERROTTON - IBCP

slide29

Activité différentielle des énantiomères du vérapamil sur MRP1

Effet du vérapamil sur MRP1

Vérapamil

Cellules

BHK-21

Vérapamil

Cellules

BHK-MRP1

  • Fuite massive du GSH intracellulaire
  • Mort des cellules surexprimant MRP1 par apoptose

Trompier D, et al. (2004) Cancer Res64:4950-4956

Low DW, et al. (2000) J Pharmacol Exp Ther293(2):530-8

Thomas PERROTTON - IBCP

slide30

Activité différentielle des énantiomères du vérapamil sur MRP1

Le vérapamil et ses énantiomères

  • Les énantiomères : 60 milliards de dollars dépensés chaque année aux USA
  • Effet physiologique différentiel des énantiomères de molécules

Thalidomide

Ibuprofène

  • Vérapamil: inhibiteur de référence de la glycoprotéine -P
  • Même activité des énantiomères sur la glycoprotéine-P

et sur

MRP1

…?

Thomas PERROTTON - IBCP

slide31

Activité différentielle des énantiomères du vérapamil sur MRP1

Cytotoxicité des énantiomères du vérapamil

○ vérapamil +/-

□ vérapamil S

 vérapamil R

● vérapamil +/-

■ vérapamil S

▲ vérapamil R

BHK-21

BHK-21-MRP1

  • Seul le S-verapamil induit une cytotoxicité des cellules BHK-MRP1

Thomas PERROTTON - IBCP

slide32

Activité différentielle des énantiomères du vérapamil sur MRP1

Effet des énantiomères du vérapamil sur le transport de GSH par MRP1

○ 10 µM vérapamil +/-

□ 5 µM vérapamil S

 5 µM vérapamil R

● 10 µM vérapamil +/-

■ 5 µM vérapamil S

 5 µM vérapamil R

BHK-21

BHK-21-MRP1

  • L’effet du S-vérapamil est plus fort en absence de l’énantiomère R

Thomas PERROTTON - IBCP

slide33

● 0 µM vérapamil R

■ 2 µM vérapamil R

▲ 4 µM vérapamil R

BHK-21-MRP1

  • Activité différentielle des énantiomères du vérapamil sur MRP1

Effet du R-vérapamil sur l’activité du S-vérapamil

  • Inhibition de type mixte de l’isomère R sur l’activité de l’isomère S

Thomas PERROTTON - IBCP

slide34

BHK21

Verapamil R

Verapamil S

MK571

Contrôle

Verapamil S

BHK21-MRP1

MK571

Verapamil R

Contrôle

  • Activité différentielle des énantiomères du vérapamil sur MRP1

Effet des énantiomères du vérapamil sur le transport de calcéine

  • Aucun effet sur

les cellules contrôles

  • Les 2 énantiomères inhibent

l’efflux de calcéine

Thomas PERROTTON - IBCP

slide35

BHK21

BHK21-MRP1

  • Activité différentielle des énantiomères du vérapamil sur MRP1

Réversion du phénotype MDR par le R-vérapamil

0 µM

5 µM

15 µM

  • Le vérapamil R réverse le phénotype MDR induit par MRP1

Thomas PERROTTON - IBCP

slide36

MW

(KDa)

MW

(KDa)

205 -

220 -

MR P1

MRP1

170 -

115 -

116 -

97 -

76 -

SDS-PAGE 6%, Coomassie

Western Blot, Lumilight®

  • Activité différentielle des énantiomères du vérapamil sur MRP1

Purification de MRP1 à l’aide des cellules BHK-MRP1

Dépôt de 1.5 µg de protéines purifiées

  • Purification de MRP1

20 boites de 15 cm Ø ~ 200 µg

Concentration ~ 0.07 µg/µl

Thomas PERROTTON - IBCP

slide37

Pas d’asolectine

0.2 % asolectine

▲0.5 µM R-vérapamil

■0.5 µM S-vérapamil

●MRP1 seul

  • Activité différentielle des énantiomères du vérapamil sur MRP1

Changements conformationnels induits par

les énantiomères du vérapamil

MRP1 seul KSV = 1.23 ± 0.15 M-1

0.5 µM R-vérapamil KSV = 2.51 ± 0.17 M-1

0.5 µM S-vérapamil fa = 0.45

MRP1 seul KSV = 1.46 ± 0.23 M-1

0.5 µM R-vérapamil fa = 0.42

0.5 µM S-vérapamil fa = 0.48

  • L’asolectine modifie l’accessibilité des Trp
  • Les deux énantiomères induisent des changements conformationnels différents

Thomas PERROTTON - IBCP

slide38

S-vérapamil

R-vérapamil

  • Activité différentielle des énantiomères du vérapamil sur MRP1

Fixation du S- et R-vérapamil sur MRP1 purifiée

R-vérapamil Kd = 47.7 ± 4 nM

S-vérapamil Kd= 92.5 ± 5 nM

  • Fixation du S et R-verapamil sur MRP1

Thomas PERROTTON - IBCP

slide39

0.5 µM R-vérapamil

0.05 µM R-vérapamil

MRP1 seul

  • Activité différentielle des énantiomères du vérapamil sur MRP1

Effet du R-vérapamil sur la fixation su S-vérapamil,

topologie des sites de fixation

  • Modification de la fixation du S-vérapamil par le R-vérapamil

Thomas PERROTTON - IBCP

slide40

S-vérapamil

R-vérapamil

MRP1 seul

■0.5 mM GSH

  • Activité différentielle des énantiomères du vérapamil sur MRP1

Effet du GSH sur la fixation du S-vérapamil et du R-vérapamil

  • Modification de l’interaction des deux énantiomères avec MRP1 par le GSH
  • Interdépendance entre les sites de fixation des énantiomères et du GSH

Thomas PERROTTON - IBCP

slide41

Pas d’asolectine

0.2 % asolectine

5 mM GSH

1 µM S- ou R-vérapamil

0.8 mM vanadate

  • Activité différentielle des énantiomères du vérapamil sur MRP1

Effet des énantiomères du vérapamil sur l’activité ATPase

De MRP1 purifiée

Activité basale : 2.11 ± 0.1 nmol/min/mg

Activité basale : 16.2 ± 0.4nmol/min/mg

  • Modification de l’activité ATPase par l’asolectine
  • Abolition des effets du GSH sur l’activité ATPase par le S-vérapamil, par d’effet du R-vérapamil

Thomas PERROTTON - IBCP

slide42

Conclusions résultats 2

  • Effets biologiques différents: → seul le S-vérapamil induit l’efflux du glutathion,
  • entraînant la mort cellulaire
  • → le R-vérapamil agit comme un inhibiteur de MRP1
  • - Les deux énantiomères ont des sites de fixation interdépendants
  • Il faut choisir entre les deux énantiomères pour cibler
  • MRP1 de manière plus efficace, et selon deux aspects:
  • Le R-vérapamil a deux avantages:
  • → il est peu cardiotoxique
  • → il réverse le phénotype MDR
  • Le S-vérapamil a l’avantage de tuer spécifiquement
  • les cellules susceptibles de devenir résistantes,
  • par induction de l’apoptose

INTÉRÊT DE CES

RÉSULTATS

=

NOUVELLES

STRATEGIES

Perrotton T, et al. (2007) J Biol Chem26;282(43):31542-8

Thomas PERROTTON - IBCP

slide43

Activité du S-vérapamil sur MRP1

  • Transport du GSH, et de la vincristine en co-transport avec le GSH

Extracellulaire

  • Fixation du S-vérapamil

R

S

  • Modification de la conformation de MRP1

Intracellulaire

ADP+Pi

NBD1

NBD2

ATP

  • Transport massif du GSH

S

GSH

GSH

  • Inhibition du transport de la vincristine

Vincristine

GSH

Vincristine

GSH

GSH

GSH

GSH

Thomas PERROTTON - IBCP

slide44

Activité du R-vérapamil sur MRP1

Extracellulaire

  • Transport du GSH et de la vincristine en co-transport avec le GSH
  • Fixation du R-vérapamil

R

S

Intracellulaire

  • Modification de la conformation de MRP1

NBD1

NBD2

ADP+Pi

ATP

  • Inhibition du transport de la vincristine et du GSH

GSH

GSH

GSH

R

GSH

GSH

Vincristine

Vincristine

GSH

GSH

Thomas PERROTTON - IBCP

slide45

Sites de fixation

des énantiomères du vérapamil

Extracellulaire

La fixation du R-vérapamil sur MRP1 modifie la fixation du S-vérapamil

R

S

Interdépendance des sites de fixation des énantiomères du vérapamil

Intracellulaire

ADP+Pi

NBD1

NBD2

ATP

R

S

Thomas PERROTTON - IBCP

slide46

Conclusions résultats 2

  • Synthèse des énantiomères diiodés du vérapamil, pour une meilleure efficacité à plus faible concentration
  • Etudier l’influence des énantiomères du vérapamil sur la fixation du glutathion sur MRP1, intérêt mécanistique
  • Etudier l’influence du phénotype cellulaire sur l’activité du S- vérapamil
  • Passer à un modèle animal

Thomas PERROTTON - IBCP

slide47

RESULTATS

  • Caractérisation fonctionnelle des NBD
  • Activité différentielle des énantiomères du vérapamil
  • sur MRP1
  • Relation structure/activité des dérivés iodés du vérapamil

Thomas PERROTTON - IBCP

slide48

Relations structure/activité des dérivés iodés du vérapamil

Structure chimique des dérivés iodés du vérapamil

4

2

3

4

Partie « ouest »

Partie « est »

Thomas PERROTTON - IBCP

slide49

Relations structure/activité des dérivés iodés du vérapamil

Cytotoxicité des dérivés iodés du vérapamil

  • L’iodation augmente l’efficacité des molécules en général

Thomas PERROTTON - IBCP

slide50

Vérapamil

NHOHI

NMeOHI2

C

  • Relations structure/activité des dérivés iodés du vérapamil

Toxicité cellulaire du vérapamil et de deux dérivés actifs

F > 10

F ~ 18

F ~ 49

  • Trois composés intéressants

Thomas PERROTTON - IBCP

slide51

Relations structure/activité des dérivés iodés du vérapamil

Effet des dérivés iodés du vérapamil sur le contenu cellulaire en GSH

  • Effet de la taille du linker
  • Effet de l’iodation

Thomas PERROTTON - IBCP

slide52

Conclusions résultats 3

Etudier attentivement les résultats du dosage de GSH, ne pas se contenter de la toxicité cellulaire!

  • Intérêts des modifications chimiques:
  • → Pas de bénéfice lors de modification linker
  • → Puissant effet de l’iodation

→ CH3 → OH: pas d’intérêt sauf dans cas d’iodation

  • Intérêt: synthétiser et étudier les énantiomères du NMeOHI2

Thomas PERROTTON - IBCP

slide53

RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES

  • Le cancer : un enjeux sociétal et économique
  • Le phénotype de résistance des cancers
  • Les transporteurs ABC
  • Le transporteur de multiples drogues MRP1
  • Les modulateurs de MRP1
  • RESULTATS
  • Caractérisation fonctionnelle des NBD
  • Activité différentielle des énantiomères du vérapamil
  • sur MRP1
  • Relations structure/activité des dérivés iodés du vérapamil
  • CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

Thomas PERROTTON - IBCP

slide54

CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

Mieux comprendre le fonctionnement moléculaire de MRP1

  • Explication de l’asymétrie des NBD dans leur séquences
  • La différence de fixation des nucléotides peur expliquer les différentes étapes du cycle catalytique
  • Les NBD ont la capacité de fixer le LTC4 et le MK571
  • Le GSH, le NMeOHI2, la vincristine et la vinblastine modifient l’accessibilité des NBD
  • Participation des NBD à la fixation des substrats?

Intérêt mécanistique à confirmer

par d’autres techniques

Thomas PERROTTON - IBCP

slide55

CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

Analyser une nouvelle stratégie de lutte contre la chimiorésistance

induite par MRP1

  • S-vérapamil : responsable de

l’efflux de GSH

  • R-vérapamil : inhibiteur du

transporteur

Une nouvelle stratégie

thérapeutique :

aller plus loin,

d’autres modèles

Améliorer les modulateurs actifs

Synthétiser les énantiomères

du NMeOHI2 :

un espoir prometteur!

  • Un intérêt majeur de l’halogénation

des composés

  • Un dérivé prometteur : le NMeOHI2

Thomas PERROTTON - IBCP

slide56

Le laboratoire du Dr. DI PIETRO, IBCP, Lyon

  • Dr. Atillio DI PIETRO
  • Dr. Hélène CORTAY
  • Dr. Pierre FALSON
  • Tous les membres du laboratoire et de l’Institut
  • Plateau technique cytométrie en flux, IFR128, Lyon
  • Chantal BELLA
  • Odette DE BOUTEILLER
  • Mayo Clinic, Scottsdale, USA
  • Dr. Xiu-Bao CHANG
  • Yue-Xian HU et Irène BEAUVAIS
  • Département de Chimie Moléculaire, UJF, Grenoble
  • Dr. Amaury DU MOULINET DHARDEMARE
  • University of Cape Town Medical School, Cape Town, SOUTH AFRICA
  • Dr. David MCINTOSH

REMERCIEMENTS

Thomas PERROTTON - IBCP