Herstellung bestandsspezifischer Impfstoffe und rechtliche Grundlagen

1. Dr. med. vet. Astrid Weiss Institut für Öffentliches Veterinärwesen Veterinärmedizinische Universität Wien BS-Immun GmbH Veterinärlabor für bestandsspezifische Impfstoffe und Autovakzinen Herstellung bestandsspezifischer Impfstoffe und rechtliche Grundlagen 1 von 30

2. bestandsspezifischer Impfstoff (b.I.) „inaktivierter Impfstoff, der unter Verwendung eines aus einem bestimmten Bestand oder von einem Tier isolierten Krankheitserregers hergestellt wurde und nur in diesem Bestand oder an diesem Tier angewendet wird“ Definition 2 von 30

3. 3 von 30 Begriffsbestimmung • Autovakzine, autogene Vakzine (engl. autogenous vaccine, autovaccine) • bezieht sich auf Einzeltier • v.a. therapeutischer Einsatz • bestandsspezifische, stallspezifische Vakzine (engl. autogenous vaccine, farm specific vaccine) • bezieht sich auf Tierbestand • v.a. prophylaktischer Einsatz

4. 4 von 30 Was sind b.I.? • abgetötete Ganzzellvakzinen, Bacterine • eines Erregerstamms oder • Mischung abgetöteter Erreger verschiedener, häufig bei Infektionen gefundener Stämme • Toxoidvakzine

5. 5 von 30 Krankheitserreger • Bakterien E. coli, Clostridien, Pasteurellen, Staphylococcen, Streptococcen, Haemophilus sp., Actinobacillus pleuropneumoniae, Ornithobacterium rhinotracheale, Anaerobier, Mycoplasmen ... • Viren Papillomaviren • Pilze

6. 6 von 30 Indikation für b.I. • kommerzielle Vakzine nicht vorhanden • Erreger in verschiedenen Serotypen – keine Kreuzimmunität • Erreger mit hoher, genetischer Variabilität • MIMS / MUMS minor indication -use / minor species

7. 7 von 30 Vorteile • individuelle Problembehandlung durch maßgeschneiderten Impfstoff • Anpassung der Impfstoffzusammensetzung an geändertes Keimspektrum • keine Wartezeit • geringerer Medikamentenaufwand

8. 8 von 30 Nachteile • keine Unbedenklichkeits- und Wirksamkeitsprüfung • Herstellung zeitintensiv (3 - 6 Wochen) • keine Adjuvanzienforschung • Haltbarkeit mit 6 Monaten begrenzt • großteils auf bakterielle Erreger beschränkt • Isolierung ätiologischer Erreger nötig

9. Voraussetzungen und Ablauf Probenahme Diagnostik Herstellung Einsatz 9 von 30

10. 10 von 30 Probenahme • Zeitpunkt • im Verlauf einer Erkrankung • im Verlauf der Therapie, z.B.: vor Einsatz von Antibiotika • Eintreffen im Diagnostiklabor • Art und Weise • aseptische Entnahme in ausreichender Anzahl • Tupfer, Blut; patho-anatomische Untersuchung • sterile, dichte Gefäße • Transportbedingungen

11. 11 von 30 Diagnostik • ätiologisch relevante Keime isolieren • Verdachtsdiagnose • Charakterisierung der Keime z.B.: Serotyp-Bestimmung, Toxinnachweis • Spektrum durch kommerzielle Vakzine abgedeckt • Spektrum neu im Betrieb oder geändert

12. 12 von 30

13. Herstellungsprinzip Reinkultur Vermehrung Bestimmung der Keimzahl Inaktivierung Kontrolle Abfüllung 13 von 30

14. 14 von 30 Herstellung vorbereitende Maßnahmen Produktion In-Prozess-Kontrollen Reinkultur Sterilisation von Mehrweggebinden Vorkultur Reinheitsprüfung Bereitung steriler Nährmedien Kultivierung Bestimmungder Keimzahl Zugabe von Formalin/Hitze Inaktivierung Inaktivierung Prüfung der Inaktivierung

15. 15 von 30 Zentrifugieren Herstellung der Waschlösung Waschen Resuspendieren Reinheitsprüfung Mischen Vorbereitung desAdjuvans Adsorbieren

16. 16 von 30 Adjuvanzien • Mineralgele • Aluminiumhydroxid, Aluminiumphosphat • Depotwirkung, Katabolismus des Ag • Vorteile: gut verträglich, Schlachtkörperqualität nicht beeinflusst, kostengünstig • Ölemulsionen • Freund‘s (in)komplettes Adjuvans, Paraffin • lokale chronische Entzündungsreaktion, Depot • Vorteil: humorale und zelluläre Immunität • Nachteil: lokale, systemische Reaktion, Schlachtkörperqualität negativ beeinflusst

17. 17 von 30 Konservierung Vorbereitung desKonservierungsmittels Vorbereitung der Endgebinde Abfüllung Sterilitätsprüfung Sterilitätsprüfung Sichtkontrolle Etikettierung Verpackung Freigabe Versand

18. 18 von 30 Rechtliche Grundlagen • bisherige Situation in Österreich • § Arzneimittelgesetz AMG gültig • § keine Zulassungspflicht nach § 7 (6) AMG • §sieht in puncto Herstellung keine Ausnahmeregelung für b.I. vor • §Herstellung daher auch für b.I. in Arzneimittelbetriebsordnung AMBO geregelt

19. 19 von 30 Auswirkungen auf Herstellung b.I. Pharmazeutische Qualitätssicherung Gute Herstellungspraxis GMP Gute Vertriebspraxis GDP Produktion b.I. praktisch unmöglich österreichischer Bedarf wird importiert, Sonderimport (Einfuhrbewilligung nach Arzneiwareneinfuhrgesetz) aus Ländern mit spezifischer Regelung

20. 20 von 30 Rechtliche Voraussetzungen • EU Richtlinie 2001/82/EG Tierarzneimittelkodex • Artikel 3, 2. nimmt „inaktivierte, immunologische Tierarzneimittel....“ aus • Artikel 4 (1) nimmt „nicht inaktivierte...“ aus • Österreich Bestandsspezifische Impfstoffe – Betriebsordnung

21. 21 von 30 Betriebsordnung • Geltungsbereich für Betriebe, die b.I. herstellen, kontrollieren oder in Verkehr bringen • Begriffsbestimmungen bestandsspezifischer Impfstoff„inaktivierter Impfstoff, der unter Verwendung eines aus einem bestimmten Bestand oder von einem Tier isolierten Krankheitserregers hergestellt wurde und nur in diesem Bestand oder an diesem Tier angewendet wird“

22. 22 von 30 Betriebsordnung • Betriebsorganisation, Personal • HerstellungsleiterIn • abgeschlossenes Studium und • mindestens zweijährige qualifizierte Tätigkeit in der veterinärmedizinischen Mikrobiologie • KontrolllaborleiterIn • Personalunion von KontrolllaborleiterIn und HerstellungsleiterIn nicht zulässig

23. 23 von 30 Betriebsordnung • Betriebsräume, Ausrüstung, Reinigung • räumliche Trennung von anderen arzneimittelrechtlichen Herstellschritten und von veterinärmedizinischen Tätigkeiten • keine widmungswidrige Verwendung • Labor Sicherheitsstufe 2 – Arbeiten mit lebenden, tierpathogenen Keimen (lt. VO biologische Arbeitsstoffe) • Abfüllen in Sterilwerkbank • Hygieneprogramm

24. 24 von 30 Betriebsordnung • Herstellung • Standardverfahren • Hilfs- und Zusatzstoffe Tab. 1 EG VO Nr. 470/2009, keine Rückstandshöchstwerte • Substrate nach Monographie „Impfstoffe für Tiere“ des europ. Arzneibuchs (Ausnahmen) • Höchstwerte für Formalin • Standardarbeitsvorschriften (SOPs) • Wägeoperationen nach Vier-Augen-Prinzip

25. 25 von 30 Betriebsordnung • Risikoanalyse • Qualitätskontrolle • Qualitätskontrollplan • Haltbarkeit maximal sechs Monate ab Abfüllung • Sterilitätsprüfung • Referenzproben • Kennzeichnung • Behältnis / Begleitschreiben

26. 26 von 30 Betriebsordnung • Dokumentation • Herstellungsprotokoll pro Charge • Herkunft und Abgabe der Keime • Rückverfolgbarkeit jeder Charge • Prüfvorschrift • Wartungs- und Kalibrierungsprogramm • Lagerung und Transport • Beanstandungen und Produktrückruf

27. 27 von 30 Bedeutung für Hersteller • Ansuchen um eigene Betriebsbewilligung nach der Betriebsordnung für b.I. z.B.: Hersteller mit Bewilligung nach § 63 AMG • Inspektion durch Behörde (AGES) • keine Zulassungspflicht • keine staatliche Chargenprüfung • keine GMP-Anforderungen

28. 28 von 30 Vergleich • Deutschland • Tierimpfstoff-Verordnung bzw. Tierseuchengesetz • keine Zulassung • keine staatliche Chargenprüfung • keine GMP-Anforderungen • Herstellungserlaubnis von zuständiger Landesbehörde

29. 29 von 30 Vorteile inländischerProduktion • Kontrolle obliegt österreichischen Behörden • Reduktion von Transportwegen, -zeiten und -kosten • Sonderimport entfällt • guter Kontakt des Tierarztes mit Hersteller und Diagnostiklabor

30. 30 von 30 Danke für Ihre Aufmerksamkeit