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Recommandations pour la recherche de facteurs biologiques de risque dans le cadre de la maladie thromboembolique veineus

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Recommandations pour la recherche de facteurs biologiques de risque dans le cadre de la maladie thromboembolique veineuse. G Pernod , C Biron-Andreani, PE Morange, F Boehlen, J Constans, F Couturaud, L Drouet, B Jude, T Lecompte, G Le Gal, N Trillot, D Wahl.

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Presentation Transcript
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Recommandations pour la recherche de facteurs biologiques de risque dans le cadre de la maladie thromboembolique veineuse

G Pernod , C Biron-Andreani, PE Morange, F Boehlen,

J Constans, F Couturaud, L Drouet, B Jude, T Lecompte,

G Le Gal, N Trillot, D Wahl

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Anesthésistes Réanimateurs : Gérard Audibert (Nancy), Anne Godier (Paris)
  • Biologistes hospitaliers :Françoise Braun (Thionville), Isabelle Mazurier (Colmar), Fabienne Pineau-Vincent (Le Mans)
  • Biologistes libéraux :Emmanuelle Bodé-Dotto (Nancy), Alexandra Meyer (Nancy)
  • Cardiologues :Jean Baptiste Doco (Reims), Emile Ferrari (Nice), Dr Philippe Garcia (Draguignan)
  • Gynécologues Obstétriciens :Philippe Edelman (Paris), Bassam Haddad (Paris), Jacques Mention (Amiens), Olivier Thiebaugeorges (Nancy)
  • Hémostasiens :Elisabeth André (Nancy), Nadine Aszenberg (Paris), Anne Bauters (Lille), Catherine Boinot (Poitiers), Delphine Borgel (Paris), Yves Dargaud (Lyon), Luc Darnige (Paris), Emmanuel de Maistre (Dijon), Philippe de Moerloose (Genève), Emmanuelle de Raucourt (Paris), Isabelle Thibaut Gouin (Paris), Jean-Christophe Gris (Nîmes), Yves Gruel (Tours), Lélia Grunebaum (Strasbourg), Marie-Hélène Horellou (Paris), Irène Juhan Vague (Marseille), Jean Jacques Lefrère (Amiens), Laurent Macchi (Angers), Philippe Nguyen (Reims), Benoît Polack (Grenoble), Evelyne Racadot (Besançon), Jean-François Schved (Montpellier), Pierre Sié (Toulouse), Catherine Ternisien (Nantes), Christine Vergnes (Bordeaux)
  • Médecin Généraliste :Elisabeth Steyer (Metz)
  • Medecins Vasculaires:Marie-Thérèse Barrelier (Caen), Dominique Bravetti (Nancy), Dominique Brisot (Montpellier), Alessandra Bura-Riviere (Toulouse), Antoine Elias (Toulon), Joseph Emmerich (Paris), Nicolas Falvo (Dijon), Christophe Griffon (Strasbourg), Jean-Louis Guilmot (Tours), Jean-Pierre Laroche (Avignon), Georges Leftheriotis (Angers), Serge Motte (Bruxelles), Isabelle Quéré (Montpellier), Marc Righini (Genève), Marie-Antoinette Sevestre (Amiens), Dominique Stephan (Strasbourg), Béatrice Terriat (Dijon)
  • Méthodologiste :Jean Luc Bosson (Grenoble)
  • Neurologue :Jean-Christophe Lacour (CHU Nancy)
  • Pneumologues :Florence Parent (Paris)
  • Psychologue :Hélène Mention, Amiens
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Because testing for thrombophilia only serves limited purpose this should not be performed on a routine basisS Middeldorp, Br J Haematol 2008

slide4
I. L’identification d’un FBR peut-elle contribuer à expliquer la survenue d’un épisode de MTEV ?
  • II. L’identification d’un FBR contribue-t-elle à mieux évaluer le risque de récidive après un événement thromboembolique veineux ?
  • III. La connaissance de FBR chez un patient ayant déjà présenté une maladie thromboembolique veineuse modifie-t-elle l'attitude à adopter en cas d'exposition future à une circonstance à risque thromboembolique ?
  • IV. Faut-il proposer une recherche de FBR en cas de thrombose veineuse profonde distale ou de thrombose veineuse superficielle ?
  • V. Quel est l’intérêt du dépistage de FBR chez les sujets asymptomatiques (étude familiale) ?
slide5
l’interrogation (janvier 2007) de la base de données « Medline » sur la période 1990-2007, ainsi que le suivi prospectif de la littérature entre janvier 2007 et Aout 2008.
  • la prise en compte des données analysées par les groupes de consensus déjà existants et leurs recommandations : SFAR 2005; l’ACCP Juin 2008; ACOG 2007
pr ambule 1
Préambule (1)
  • Ces recommandations concernent les explorations biologiques de la maladie thromboembolique veineuse MTEV (thromboses veineuses profondes et superficielles, embolies pulmonaires).
  • Elles n’abordent pas le problème des thromboses veineuses dites de sites « inhabituels » (système nerveux central, thrombose porte ou hépatique…).

Martinelli Blood 2008

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Préambule (2)

Seuls ont été envisagées dans ce travail les FBR ayant été les plus étudiés dans la littérature et étant les plus couramment investigués :

  • déficit en inhibiteur, antithrombine – AT, protéine C – PC, protéine S – PS,
  • facteur V Leiden – FVL (polymorphisme G1691A du gène du facteur V), polymorphisme G20210A du gène de la prothrombine – FIIG20210A,
  • anticorps antiphospholipides – APL,
  • élévation du FVIII, hyperhomocystéinémie.
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Immobilisation

CO

I. L’identification d’un Facteur Biologique de Risque (thrombophilie biologique) peut-elle contribuer à expliquer la survenue d’un épisode de MTEV ?

Potentiel thrombotique

Effet âge

+

FVL hétérozygote

Seuil thrombogène

Effet âge

Facteur V Leiden

Age

0 10 20 30 40 50 60 70

Rosendaal Lancet 1999

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I. L’identification d’un Facteur Biologique de Risque (thrombophilie biologique) peut-elle contribuer à expliquer la survenue d’un épisode de MTEV ?

  • Ces observations montrent que le risque de MTEV est augmenté par la combinaison chez un même individu de plusieurs facteurs de risque et quela présence d’un (voire plusieurs) FBR n’est pas une explication suffisante par elle-même pour le développement d’une MTEV(Hille 1997, Heijmans 1998, Middeldorp 2008) (niveau 2).
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L’identification d’un FBR contribue-t-elle à mieux évaluer le risque de récidive après un événement thromboembolique veineux ?

  • 1. Le paramètre déterminant et indépendant du risque de récidive thromboembolique veineux est l’existence ou non d’un facteur de risque initial (niveau 1). Le caractère non provoqué de la MTEV induit une majoration du risque supérieure à celle des FBR (niveau 2).
slide12

Caractère non provoqué de la MTEV et risque de récidive

19.4%

Idiopathique

FDR

non chirurgicaux

8.8%

FDR

chirurgicaux

Baglin Lancet 2003

leiden study
Leiden Study

- Homme avec MTEV idiopathique : récidive ++

Christiansen JAMA 2005

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Il est proposé dans ce texte de définir les circonstances déclenchantes de la manière suivante :

a) Circonstances déclenchantes majeures :

immobilisation plâtrée ou fracture d’un membre inférieur, ou chirurgie sous anesthésie générale supérieure à 30 min, ou alitement > 3j, survenu dans les 3 mois précédents, ou cancer actif dans les 2 ans précédents (Kearon 1999, Agnelli 2001, Palareti 2002, Prandoni 2002) (niveau 2)*.

b) Circonstances déclenchantes modérées ou mineures :

grossesse ou post partum, contraception oestroprogestative ou traitement hormonal substitutif de la ménopause pris dans l’année ayant précédé la MTEV, voyage > 6h  (Agnelli 2001, Palareti 2002, Prandoni 2002, Baglin 2003) (niveau 2)*.

c)Le caractère strictement idiopathique est retenu en dehors de ces situations.

slide15

L’identification d’un FBR contribue-t-elle à mieux évaluer le risque de récidive après un événement thromboembolique veineux ?

  • 1. Le paramètre déterminant et indépendant du risque de récidive thromboembolique veineux est l’existence ou non d’un facteur de risque initial (niveau 1). Le caractère non provoqué de la MTEV induit une majoration du risque supérieure à celle des FBR (niveau 2).
  • Recommandations : la détermination du caractère provoquée ou non d’une MTEV est une démarche fondamentale dans l’appréciation du risque de récidive, en dehors de toute connaissance d’éventuels FBR (grade A)
slide16
2. L’incidence de la MTEV, ainsi que le risque de récidive, augmente de manière indépendante avec l’âge (niveau 2). La présence de FBR ne semble pas avoir d’impact sur le risque d’évènement TE au-delà de 60 ans (niveau 2).
slide17

Incidence de TV en France

Incidence de 1ere TV

(/100.000/an en fonction du sexe et de l’age)

E Oger. Thromb Haemost 2000

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2. L’incidence de la MTEV, ainsi que le risque de récidive, augmente de manière indépendante avec l’âge (niveau 2). La présence de FBR ne semble pas avoir d’impact sur le risque d’évènement TE au-delà de 60 ans (niveau 2).
  • Recommandations : en cas de premier épisode de TVP proximale et/ou EP survenant après 60 ans, il est recommandé de ne pas effectuer de recherche de FBR (grade B).
slide20
3. Le risque de récidive conféré par les FBR semble nul pour les FVL et FIIG20210A hétérozygotes isolés (niveau 1), réel en cas de SAPL, et mal défini mais probable pour les déficits en inhibiteurs, FVL ou FIIG20210A homozygotes ou FBR combinés (niveau 2).
slide21

FBR et risque de 1ere MTEV

Prevalence (%)

Sujets sains TVP RR

Déficit en Antithrombine 0.02 1 50

Déficit en protéine C 0.20 3 15

Déficit en protéine S 0.10 1 15

Facteur V Leiden * 5 20 3-7

Prothrombine 20210A 2–3 6 3

* Facteur V Leiden homozygote RR = 12-80

slide22

FBR

et risque de 1ere TV

Def.0

FV Leiden

PT20210A

Def.PS

Def.PC

Def.AT

Age de 1ere TV : 29 ans vs 40 ans p<0.001

Lifjering et al. Blood 2009

slide23

FBR et récidive de MTEV

HR:1.50 (0.82-2.77)

HR:1.4 (0.9-2.2)

Baglin Lancet 2003

Christiansen JAMA 2005

leiden study24
Leiden Study

Pas d’effet des facteurs biologiques sur la récidive

Seulement 25 déficitaires en AT, PC, PS

slide26
3. Le risque de récidive conféré par les FBR semble nul pour les FVL et FIIG20210A hétérozygotes isolés (niveau 1), réel en cas de SAPL, et mal défini mais probable pour les déficits en inhibiteurs, FVL ou FIIG20210A homozygotes ou FBR combinés (niveau 2).
  • Recommandations : en cas de premier épisode de TVP proximale et/ou EP survenant avant 60 ans :
  • - en cas de MTEV non provoquée, il est recommandé d’effectuer une recherche de FBR (grade C)
  • - en cas de MTEV survenue après circonstances déclenchantes majeures (grade B) et en l’absence de famille informative (grade C), la recherche de FBR ne doit pas être systématiquement effectuée
slide27
En l’état actuel des connaissances, il est recommandé derestreindre, en pratique clinique, les explorations de laboratoire audiagnostic dedéficits en inhibiteurs, AT, PC, PS, auxpolymorphismes génétiquesFVL et FIIG20210A pour mettre en évidence des formes homozygotes et doubles hétérozygotes, et audiagnostic du SAPL(grade C).
  • Homocystéinémie – FVIII?
slide28

Den Heijer

J Thromb Haemost

2005

slide29

Supplémentation vitaminique et risque de MTEV

Ray JG Ann Int Med 2007

Den Heijer Blood 2007

slide30

Hyperhomocystéinémie : seuil du traitement?

  • Entre 12-30 µml/L = Traitement de la cause
  • Entre 31-100 µml/l = Traitement de la cause puis traitement vitaminique?
  • > 100 µm/L = Traitement vitaminique +++

Antoniades Eur Heart Journal 2009

slide31

Facteur VIII et récidive de MTEV

Kyrle N Engl J Med 2000

slide33

FVIII > 230 IU/dL

1% des sujets

Eischer Ann Hematol 2008

slide34

FVIII et poursuite du traitement par AVK

30% de récidive à 3 ans

  • 2/17 dans le groupe sans AVK
  • 2/17 dans le groupe avec AVK
  • 5 patients dans le groupe sous AVK ont récidivé après l’arrêt de celui-ci

Eischer Ann Hematol 2008

slide35
En l’état actuel des connaissances, il est recommandé derestreindre, en pratique clinique, les explorations de laboratoire audiagnostic dedéficits en inhibiteurs, AT, PC, PS, auxpolymorphismes génétiquesFVL et FIIG20210A pour mettre en évidence des formes homozygotes et doubles hétérozygotes, et audiagnostic du SAPL(grade C).
  • L’intérêtde la détermination du taux plasmatique d’homocystéine dans la gestion du risque de récidive, notamment l’estimation de la durée du traitement, estincertain.Une mesure del’homocystéinémieplasmatique peut être envisagée dans les formes graves de maladie thromboembolique chez l’enfant et l’adulte jeune en particulier lorsqu’elles s’accompagnent d’un tableau neurologique (grade C).
  • L’intérêtde la détermination de la concentration plasmatique duFVIIIdans la gestion du risque de récidive, notamment l’estimationde la durée du traitement, estincertain.
slide36
En dehors des mesures des concentrations de PC et PS, l’exploration de première intention sera envisagée même pendant le traitement par AVK, si les résultats de celle-ci sont susceptibles d’influencer la durée du traitement (accord professionnel). Une attention particulière devra être portée à l’interprétation des résultats.
slide37

La connaissance de FBR chez un patient ayant déjà présenté une maladie thromboembolique veineuse modifie-t-elle l'attitude à adopter en cas d'exposition future à une circonstance à risque thromboembolique ?

  • Contraception orale
  • THS
  • Grossesse
  • Chirurgie
grossesse chez une femme ayant d j eu une mtev
Grossesse chez une femme ayant déjà eu une MTEV ?

N Engl J Med 2000; 343: 1439-44.

Pas de prévention médicamenteuse durant g

Prévention médicamenteuse 6 semaines post - g

N = 44

Risque maximum du pré - partum: 8%

slide39

La connaissance de FBR chez un patient ayant déjà présenté une maladie thromboembolique veineuse modifie-t-elle l'attitude à adopter en cas d'exposition future à une circonstance à risque thromboembolique ?

  • Contraception orale
  • THS
  • Grossesse
  • Chirurgie
  • En dehors de la grossesse (situation dans laquelle les données restent cependant contradictoires), la connaissance d’un FBR ne semble pas avoir d’impact spécifique sur la prise en charge lors d’une exposition à une situation à risque des patients ayant déjà eu un épisode de MTEV (niveau 2).
slide40
Faut-il proposer une recherche de FBR en cas de thrombose veineuse profonde distale ou de thrombose veineuse superficielle ?

Recommandations :

  • Compte tenu de l’absence de données probantes, la recherche d’un FBR n’est pas recommandée chez les patients présentant une TVS (grade C).
  • En l’absence de donnée claire sur la nécessité de traitement anticoagulant dans cette localisation (et donc de son ajustement éventuel), la recherche d’un FBR n’est pas recommandée chez les patients présentant un premier épisode de TVP distale (grade C) (sauf APL chez les lupiques, ou récidives < 60 ans)
int r t du d pistage de facteur biologique de risque chez les sujets asymptomatiques
Intérêt du dépistage de facteur biologique de risque chez les sujets asymptomatiques?
  • Aucune situation clinique ne nécessite
  • un dépistage systématique de la thrombophilie
  • CO = Potentialisation
  • CO
  • FV L FV N x 4
  • FV L hétéroz (x 8) x 30
  • FV L homoz (x 80) x 1003
  • Risque estimé de TV fatale chez les FV Leiden HTZ sous contraceptif = 1/90.000.
  • Pour prévenir 1 décès, il est nécessaire de tester 1.800.000 femmes
  • ( prévalence du FV Leiden de 5%)
int r t du d pistage de facteur biologique de risque chez les sujets asymptomatiques tude familiale
Intérêt du dépistage de facteur biologique de risque chez les sujets asymptomatiques (étude familiale)?
  • Evaluation du risque associé à un polymorphisme ou à un déficit en inhibiteur chez un sujet apparenté direct
  • Étude familiale avant prescription d’une contraception orale
  • Étude familiale avant prescription d’un traitement hormonal substitutif
  • Etude familiale en prévision d’une grossesse
  • Étude familiale avant une chirurgie à risque thrombotique élevé
int r t du d pistage de facteur biologique de risque chez les sujets asymptomatiques tude familiale43
Intérêt du dépistage de facteur biologique de risque chez les sujets asymptomatiques (étude familiale)?
  • En l’absence de définition consensuelle de l’histoire familiale de MTEV, il est proposé dans ce texte de ne prendre en compte que les antécédents familiaux de 1er degré (enfants, parents, fratrie), et de définir comme informatives sur le plan thromboembolique les familles dans lesquelles au moins 2 apparentés de premier degré ont présenté une MTEV objectivée (van Sluis 2006) (niveau 4).
lnt r t du d pistage de facteur biologique de risque chez les sujets asymptomatiques tude familiale
lntérêt du dépistage de facteur biologique de risque chez les sujets asymptomatiques (étude familiale) ?

Il n’existe aucune donnée sur la conduite même des explorations chez les apparentés directs. En cas d’étude familiale, il est proposé de rechercher en première intention, chez les apparentés, le FBR mis en évidence chez le cas index. En cas de négativité de cette première investigation, il est proposé de stopper l’étude familiale. Au contraire, si un FBR est identifié chez l’apparenté, il est recommandé de compléter les investigations afin de rechercher d’éventuels déficits combinés (accord professionnel)

slide45
Il est recommandé de ne pratiquer d’étude familiale que chez les asymptomatiques de 1er degré de moins de 60 ans (grade C).
  • Il est recommandé de proposer l’étude familiale (homme ou femme) en cas de déficit en AT (hors type IIbHBS) (grade B). Dans le doute et en l’absence d’étude, le même raisonnement peut être appliqué en cas de déficit en PC ou PS, polymorphismes multiples de type homozygotie pour le FVL ou FIIG20210A, ainsi que chez les doubles hétérozygotes (grade C).
slide46

Patients asymptomatiques

avec ATCD familiaux de MTEV

Etude prospective chez 208 individus asymptomatiques (611 années d’observation) avec déficits en PC – PS – AT

- Incidence globale de TV = 1.5%/an

- de TV spontanée = 0.8%/an

- en situation à risque = 10%

Grossesse

AT = 40 % - PC = PS = 28 %

Enquête familiale recommandée dans les familles avec Déf. AT, PC, PS, FVL+FIIL, FV HMZ, FII HMZ.

Prévention situation à risque (Grossesse – Pilule)

Sanson et al. Blood 1999

slide47

Déficits en Inhibiteur et CO

  • Risque absolu de MTE X10 chez femmes avec déf en inhibiteurs comparé aux apparentées sans déf (4.62% vs 0.48%).
  • Ce risque est 115 à 230 X supérieur à celui d’une femme sous CO de la population générale
  • Van Vlijmen Arch Int Med 2007
slide48
En cas de diagnostic de FVL ou polymorphisme FIIG20210A à l’état hétérozygote, il est recommandé de n’envisager l’étude familiale qu’aux femmes en âge de procréer, et après information claire sur les conséquences éventuelles (contraception, grossesse...) (grade C).
slide49

TV

FVL ou FIIL HTZ isolé

TV

TV

TV

TV

Incidence de TV chez apparentés aux FV Leiden > pop.générale

(0.15%/an vs 0.10%/an) – Attention à la Fausse protection !!

Lensen et al. BJH 2000

lnt r t du d pistage de facteur biologique de risque chez les sujets asymptomatiques tude familiale50
lntérêt du dépistage de facteur biologique de risque chez les sujets asymptomatiques (étude familiale) ?
  • Lorsque le statut du cas index n’est pas connu, l’exploration des sujets asymptomatiques de 1er degré n’est pas recommandée. Cette attitude peut se discuter lorsque le propositus est décédé ou perdu de vue (accord professionnel)
slide51

Synthèse des recommandations GEHT - SFMV

Une évaluation par un centre spécialisé et un avis pluridisciplinaire est recommandé dans le cas des facteurs biologiques de risque majeurs ou complexes (accord professionnel)

slide52

Recommandations pour la recherche de facteurs biologiques de risque dans le cadre de la maladie thromboembolique veineuse

slide53

Synthèse des recommandations GEHT - SFMV

  • Il est recommandé de ne pas effectuer de recherche de facteur biologique de risque (FBR):
    • en cas de 1er épisode de TVP proximale et/ou EP survenant après 60 ans (grade B)
    • en cas de TVS (grade C)
    • en cas de 1er épisode de TVP distale (grade C)
  • Il est recommandé de ne pas systématiquement effectuer de recherche de FBR en cas de 1er épisode de TVP proximale et/ou EP chez un homme avant 60 ans après circonstances déclenchantes (grade B) et en l’absence de famille informative.
slide54

En cas de TV

il est recommandé de rechercher un FRB

  • En cas de 1er épisode TV non provoqué survenu avant l’âge de 60 ans, dans le but d’adapter éventuellement la durée du traitement et de définir les conduites à tenir pour les apparentés (grade C)
  • Chez les femmes en âge de procréer, que l’épisode soit provoqué ou non, compte tenu de l’impact sur la prise en charge des grossesses
slide55

Recherche de FRB

Quoi et quand ?

  • En l’état actuel des connaissances, il est recommandé de restreindre, en pratique clinique, les explorations de laboratoire
  • au diagnostic de déficits en inhibiteurs (AT, PC, PS), aux polymorphismes génétiques FVL et FIIG20210A pour mettre en évidence des formes homozygotes et doubles hétérozygotes et au diagnostic du SAPL (grade C).
  • En dehors des mesures des concentrations de PC et PS, l’exploration de 1ere intention sera envisagée même pendant le traitement par AVK si les résultats de celle-ci sont susceptibles d’influencer la durée du traitement (accord professionnel).
frb etude familiale
FRBEtude familiale
  • Famille informative : 2 apparentés du 1er degré avec TV. Celui-ci confère déjà un risque augmenté de TV aux individus asymptomatiques en dehors de toute mise en évidence de FRB.
  • Il est recommandé de proposer l’étude familiale en cas de déficit en AT (grade B), PC ou PS, homozygotie pour le FVL ou FIIG20210A ainsi que chez les doubles hétérozygotes (grade C).
  • En cas de diagnostic de FVL ou de FIIG20210A à l’état hétérozygote, il est recommandé de n’envisager l’étude familiale qu’aux femmes en âge de procréer et après information claire sur les conséquences éventuelles.
  • Lorsque le statut biologique du cas index n’est pas connu, l’exploration des sujets asymptomatiques de 1er degré n’est pas recommandée.