“Venganza es el objetivo de aquellos que se sienten de algún modo derrotados” “ Tu envidia alimenta mi ego”

1. “Venganza es el objetivo de aquellos que se sienten de algún modo derrotados” “Tuenvidiaalimenta mi ego”   "Tell me how bad I am... it makes me feel so good." - Lestat "Evil is a point of view." - Lestat

2. Hemofilias Enfermedades hemorrágicas Coagulopatías hereditarias Juan Pedro Rivera Palafox Jorge Edgar Villegas Camou Hematología z02

3. Contenido • Introducción • Clasificación • Hemofilias A y B • Historia • Epidemiología • Genética (etiología) • Gravedad • Fisiopatología • Presentaciónclínica • Diagnóstico • Diagnósticodiferencial • Tratamiento • Complicaciones G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

4. IntroducciónCoagulopatías • Grupoheterogéneo • Enfermedadeshemorrágicas • Diferentesmecanismos de la coagulación G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

5. ClasificaciónEnf. hemorrágicas • Púrpuras • Hemostasiaprimaria • Coagulopatías • Hemostasiasecundaria • Defectoscombinados G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

6. Hemofilias • Coagulopatíashereditarias • Deficienciafuncional o cuantitativa • Factor VIII  Hemofilia A • Factor IX  Hemofilia B • Defecto en cromosoma X • Hemorragias en músculos y articulaciones de intensidad variable • Mujer  Portadora G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

7. Historia • Primerasgeneraciones del hombre • Mutación de novo • Difundióprogresivamente • Talmud (rabí Simon benGamaliel) • Defectohemorrágico • Hereditario • Afección a hombres • Circunsición • 4000 años G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

8. Historia • Reina Victoria de Inglaterra • Mutación de novo • Gran parte de la realezaeuropea • Príncipe Alexis (ruso) • Bisnieto de la Reina Victoria • Pasabalargastemporadas en cama G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

9. Historia • Otto 1839 • Descricpióndetallada • Wright 1893 • Alargamiento del tiempo de coagulación • Addis 1910 • Defecto en unaproteína de la coagulación • Masadelante se identificó y purificó el factor VIII • Pavlovsky 1947 • Identificó la hemofila B G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

10. Epidemiología • Incidenciamundial • 1: 10 000 (HA) • 1: 40 000 (HB) • Prevalenciamundial • 116 000 77 países • EUA • 15 000 • México • 2 000 • 4 000-5 000 (HA) • 1000 (HB) • 45% Hemofilia grave • Hemofilia A • 80% G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

11. Etiología • FVIII:C • Hemofilia A • Clásica • FIX:C • Hemofilia B • Enfermedad de Christmas • Alteracióngenética • Brazo largo del cromosoma X • Bandascercanas G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

12. Etiología: Hemofilia A • Gen FVIII:C • X(q28) • 186 kb (0.1% cromosoma) • 26 exónes • ARNm 9kb • Homología FV:C • Sitio de síntesis • Hepatocitos, bazo, nodoslinfáticos y riñón • Expresacomo precursor de 2351 aa Gran tamaño altafrecuencia de nuevasmutaciones G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

13. Etiología: Hemofilia A • Mas de 600 mutaciones • Inserciones, deleciones, mutacionespuntuales • Mas de 40 genes anormales • Deleción total  hemofilia grave • Frecuenciaelevada de mutacionesesporádicas • Difuculta un Dx prenatal y análisis de portadores G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

14. Etiología: Hemofilia B • Gen FIX:C • X(q27) • 34kb • ARNm 2.8kb • 10 polimorfismosidentificados • México: 30 mutaciones en 31 familiasestudiadas G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

15. Herencia • Ligada al cromosoma X • Mujeres portadoras • Hombres manifiestan • Hijos 50% gen anormal • 70-75% hemofílicos antecedentesfamiliares • Mutación de novo 25% G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

16. Herencia • Hemofilia en mujeres • Casosraros • Lyonizaciónextrema al azar • Hija de padre hemofílico y madreportadora • Asociación con Sx de Turner Guia de Práctica clínica: Dx y Tx de Hemofilia pediátrica G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

17. Gravedad de la enfermedad • Defectos de síntesis • {FVIII:C o FIX:C} plasmática • Defectoscualitativos • Factoresdisfuncionales • Indistinguiblescoagulometricamente G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

18. Fisiopatología • Defecto en los mecanismos de la coagulación • FX:C • Retardo en la formación del coágulo • Formación de fibrinatardía • Predispone a hemorragias G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

19. Presentaciónclínica • Igualen ambashemofilias • Variación en relación con el grado de deficiencia • Hemorragia • Síntomaporexelencia • Intensidad variable • Nivelcirculante del factor • Inhibidores • Traumatismos • Actividadfísica G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

20. Presentaciónclínica • Deficiencia grave • Hemorragias al mínimotraumatismo o con actividadfísica normal • Sintomatología • Secuelas y complicaciones del Sxhemorrágico • Hemorragiasespontáneas • Hemartrosis, hematomas musculares, hemorragiasquirúrgicas, gastrointestinales, de víasurinarias G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

21. Presentaciónclínica • Hemartrosis • Manifestaciónclínicamasfrecuente • Aumentada de tamaño, caliente, dolorosa • Posiciónantiálgica (máx. capacidad, mín. distinción) • Rodillas, tobillos y codos • Hematomas musculares • Psoas, ilíaco, glúteos, gemelos, cuadripceps, bíceps • Después de trauamtismos • Tumefacción dolorosa • Sxcompartimental G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

22. Presentaciónclínica • Hematuria • Dolor lumbar, irradiado a pélvis • Contracción dolorosa de ureterosporcoágulospequeños • Hemorragias GI • Pocofrecuentes • Ligadas a alteraciones del tubodigestivo (úlceras, gastritis) G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

23. Presentaciónclínica • Hemorragia en SNC • Más graves • Mortal • Datosfocales • Hemorragiapostoperatoria • Desconocimiento de la enfermedad • Hemofílicoleve sin Dxprevio • Hemorragiasbucales G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

24. “Muchos de ellos, por complacer a tiranos, por un puñado de monedas, o por cohecho o soborno están traicionando y derramando la sangre de sus hermanos” Emiliano Zapata "Debes tener siempre fría la cabeza, caliente el corazón y larga la mano." Kung Tse “El que es capaz de sonreír cuando todo le esta saliendo mal, es porque ya tiene pensado a quien echarle la culpa” G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

25. “…Las mujeresconfían a los médicoscosasquenuncacomentan a otros hombres…”

26. TEMA Hemofilia A y B Diagnóstico Diagnóstico Diferencial Tratamiento Alumno: Jorge Edgar Villegas Camou G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

27. Diagnóstico Historia Familiar Sospechar en hijos de mujeres portadoras conocidas. Estudio a los recién nacidos. No historia familiar Exámenes hematológicos básicos. Presencia o ausencia de anemia. CitometríaHemática = No muestran hallazgos Estudio de laboratorio Pruebas de escrutinio Magnitud y frecuencia de las hemorragias Muestra de sangre del cordón umbilical Vena periférica Cuantificación Factores Inhibidores Hemofilia Casos Graves = Año de vida Casos Leves = Vida adulta Estudio de Portadores G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

28. Diagnóstico Diferenciación Hemofilia A y B: Estudios que evalúan la Hemostasia primaria: Estudios que evalúan la coagulación: Historia Familiar Cuantificación de factores Estudio de laboratorio ›Normales Cuenta de plaquetas (CP) Tiempo de hemorragia (TH) Pruebas de escrutinio Cuantificación Factores ›Normales Tiempo de protombina (TP) Tiempo de trombina (TT) Tiempo de tromboplastina (TTPa) Inhibidores Hemofilia ›Alargados Estudio de Portadores Nivel FVIII:C o FIX:C < al 50% Alargamiento significativo = G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

29. Diagnóstico Dx Hemofilia: Procede a la cuantificación del FVIII:C y/o FIX:C Estudio “Material de Reacción Cruzada” (MRC): Historia Familiar Estudio de laboratorio Pruebas de escrutinio MRC positivo o cualitativo MRC negativo o cuantitativo Métodos de cuantificación: Cuantificación Factores • Sustancia con similitud antigénica Inhibidores Hemofilia • Biosíntesis del factor involucrado escasa Estudio de Portadores • Coagulométricos • Cromogénicos G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

30. Diagnóstico Es indispensable realizar también la búsqueda de inhibidores contra el factor afectado. Historia Familiar Métodos de las unidades Bethesda ( Dr. Kasper) Estudio de laboratorio Métodos: Determinación por Unidades Oxford Prueba clásica de bethesda Modificación ala prueba de unidades bethesda Determinación de Nijmegen Técnica ELISA Pruebas de escrutinio Pacientes con diagnóstico de hemofilia quienes no responden al tratamiento. Pacientes sin historia clínica previa y presencia de hemorragias graves. Pacientes con hemofilia B que presentan anafilaxia al factor transfundido. Cuantificación Factores Inhibidores Hemofilia Estudio de Portadores G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

31. Diagnóstico Historia Familiar Métodos de las unidades Bethesda ( Dr. Kasper) Estudio de laboratorio • La determinación se da en Unidades Bethesda (UB) : • UB = Cantidad de anticuerpo que neutraliza el 50% de la actividad del factor VII o IX en plasma Pruebas de escrutinio Cuantificación Factores Inhibidores Hemofilia • La ISHT define dos tipos de inhibidor: • Inhibidor de alta respuesta > 5 UB • Inhibidor de baja respuesta < 5 UB Estudio de Portadores G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

32. Diagnóstico Historia Familiar Estudio de laboratorio Pruebas de escrutinio Cuantificación Factores Inhibidores Hemofilia Estudio de Portadores G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

33. Diagnóstico Historia Familiar Prueba modificada de Nijmegen: Estudio de laboratorio Pruebas de escrutinio Cuantificación Factores Inhibidores Hemofilia Estudio de Portadores G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

34. Diagnóstico Diferencial G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

35. Tratamiento Objetivo: Incrementar el nivel plasmático del factor deficiente mediante la administración de concentrados crudos o purificados que contengan el factor deficiente. Toda hemorragia en el paciente es considerada como una urgencia. Tratamiento de inmediato: Medidas Locales: Taponamiento, inmovilización, compresas frías etc. Medidas Generales: Analgésicos, antiinflamatorios, antifibrinolíticos. G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

36. Tratamiento Paciente con coagulopatías hereditarias requiere una integración multidisciplinaria. G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

37. Tratamiento FVII FIX Tratamiento sustitutivo es necesario: Regla general de infusión: Diagnóstico biológico correcto Tipo de hemofilia Nivel de actividad Presencia de inhibidores 1 UI de FVIII/kg de peso corporal = 2 UI/dl de FVIII en plasma de 8 a 12hrs 1 UI de FIX/kg = 1 UI/dl de FIX en plasma de 18 a 24 hrs G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

38. Tratamiento G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

39. FVII Tratamiento Hemofilia A Hemofilia A: En la actualidad disponemos de un gran número de concentrados liofilizados de FVIII. Los Concentrados se obtienen a partir de la mezcla de plasma de miles de donadores. Prueba de NAT: determinan los ácidos nucléicos de alguno virus. El plasma puede ser sometido a nanofiltración, cromatografía por afinidad. VHA, VHB, VHC, VHI y parvovirus B19 G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

40. FVII Tratamiento Hemofilia A Hemofilia A: Los concentrados de FVII se clasifican de acuerdo a su pureza. Baja pureza Pureza intermedia Alta pureza Muy alta pureza Pureza: Contenido de FVIII:C en UI/mg Pureza intermedia = 1 – 50 UI de FVIII:C Alta pureza = 50 – 200 UI de FVIII:C Muy alta pureza = 1,000 – 3000 UI de FVIII:C G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

41. Tratamiento Hemofilia B FIX Hemofilia B: Tratamiento de hemofilia B: Concentrados de Factor IX: Plasma fresco congelado Concentrados de complejo protombínico Concentrados de Factor IX (actualmente) Factores dependientes de Vitamina K = II, VII, IX y X Pureza intermedia: Alta pureza: Controlar hemorragias agudas o prevenir y/o controlar las hemorragias en Cx Factor IX purificado Mejoran la hemostasia y evitar el riesgo de trombosis

42. Tratamiento Tratamiento farmacológico: IV = 0.3 mg/kg, diluido en 50 cc de solución fisiológica Spray = 300mg Desmopresina ( 1 desamino-8-d-arginina vasopresina/DDAVP) Antifibrinolíticos Análogo sintético de la hormona antidiurética Libera FVIII:C y FvW Ácido aminocaproico: 75 mg/kg c/6hrs. Ácido tranexámico: 25 mg/kg/ 8hrs Inhiben la activación de plasminógeno y actividad de plasmina. Hemorragias de mucosa, hemorragias orales y dentales.

43. Tratamiento Tratamiento farmacológico: Se administran en pacientes con defectos de la hemostasia Para evitar o disminuir transfusiones Hemostáticos Locales: Fibrinas adhesivas Alginato Lápiz estípico Bismuto Cementos Colágena Antifibrinolíticos Celulosa oxidada Fibrinas adhesivas: • Imitan la última fase de coagulación sanguínea • Fibrinógeno, trombina cloruro de calcio • Utilizadas en Cx para disminuir hemorragias • Pacientes heparinizados o AO • Combinación con antibióticos

44. Tratamiento Complicaciones

45. Tratamiento Gracias!