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Gerinnungsuntersuchungen zur Diagnostik einer Thromboseneigung

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Gerinnungsuntersuchungen zur Diagnostik einer Thromboseneigung. Dr. Hannelore Haubelt Institut für Hämostaseologie und Transfusionsmedizin Klinikum Ludwigshafen. Leitfaden für MTA - Schüler(innen). Gerinnungsuntersuchungen zur Diagnostik einer Thromboseneigung. Themenübersicht. Begriffe

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gerinnungsuntersuchungen zur diagnostik einer thromboseneigung

Gerinnungsuntersuchungenzur Diagnostik einer Thromboseneigung

Dr. Hannelore Haubelt

Institut für Hämostaseologie und Transfusionsmedizin

Klinikum Ludwigshafen

Leitfaden für MTA - Schüler(innen)

MTAs2007/HH

gerinnungsuntersuchungen zur diagnostik einer thromboseneigung1
Gerinnungsuntersuchungen zur Diagnostik einer Thromboseneigung

Themenübersicht

  • Begriffe
    • Thrombophilie, Spontanthrombose, Sekundärthrombose
  • Laboruntersuchungen
    • angeborene und erworbene Risikofaktoren
  • Häufigkeiten und Risiken
    • TVT in und außerhalb derSchwangerschaft

MTAs2007/HH

gerinnungsuntersuchungen zur diagnostik einer thromboseneigung2
Gerinnungsuntersuchungen zur Diagnostik einer Thromboseneigung

Begriffe

  • Thrombophilie
    • Thromboseneigung, die sich klinisch äußert und in einem Labortest feststellbar ist: Inhibitormangel; Erhöhung eines Stoffwechselproduktes oder Gerinnungsfaktors; Mutation
  • Spontanthrombose
    • Auftreten einer Venenthrombose ohne erkennbare situative Risikofaktoren
  • Sekundärthrombose
    • Auftreten einer Venenthrombose in zeitlichem Zusammenhang mit einem passageren Risikofaktor (provoked VTE)

MTAs2007/HH

gerinnungsuntersuchungen thrombophilie diagnostik
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik

Ablauf der plasmatischen Gerinnung

Initiation

Amplifikation

Gemeinsame Endstrecke

Loscalzo, J and Schafer, A.:

Thrombosis & Hemorrhage

3rd edition 2003

MTAs2007/HH

gerinnungsuntersuchungen thrombophilie diagnostik2
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik

Inhibitorsysteme: 1. Tissue Factor Pathway Inhibitor (früher LACI)

Loscalzo, J and Schafer, A.:

Thrombosis & Hemorrhage

1st edition 1994

MTAs2007/HH

gerinnungsuntersuchungen thrombophilie diagnostik3
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik

Inhibitorsysteme: 2. Das Protein C / Protein S - System

antikoagul.

Behring Diagnostika Information 1997

MTAs2007/HH

gerinnungsuntersuchungen thrombophilie diagnostik laboruntersuchungen
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - DiagnostikLaboruntersuchungen
  • Teste zur Abklärung einer Resistenz gegen aktiviertes Protein C (=APC-Resistenz)
    • Gerinnungstest der 2. Generation erfasst
      • Faktor-V-Leiden (=Arg506Gln)
      • Faktor-V-Cambridge (=Arg306Thr)
      • Faktor-V-Hong Kong (=Arg306Gly)
      • Faktor-V-HR2 (=A4070G)
    • PCR-Screening auf Faktor-V-Leiden-Mutation (G1691A, =Arg506Gln)

MTAs2007/HH

gerinnungsuntersuchungen thrombophilie diagnostik faktor v leiden epidemiologie
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - DiagnostikFaktor-V-Leiden: Epidemiologie
  • Häufigster thrombophilerPolymorphismus in der kaukasischen Bevölkerung (Pfalz: 5,6%)
  • In Thrombosekollektiven bis zu 50 % der Patienten
  • Erhöht das Thromboserisiko um das 3-6 fache bei Heterozygotie gegenüber dem Wildtyp
  • Additive Effekte einer Faktor-V-A4070G-Mutation
  • Multiplikative Effekte anderer Polymorphismen oder erworbener Risikofaktoren (Ovulationshemmer etc.)
  • Kein Einfluss der Heterozygotie auf das Rezidivrisiko von Spontanthrombosen

MTAs2007/HH

gerinnungsuntersuchungen thrombophilie diagnostik laboruntersuchungen apc ratio
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - DiagnostikLaboruntersuchungen: APC-Ratio
  • APC-Ratio

PTT (Patientenplasma) mit APC

= ---------------------------------------------

PTT (Patientenplasma) ohne APC

  • Bei Normalpersonen (Wildtyp) wird eine ca. 2-3 fache Verlängerung der PTT durch APC erwartet (=APC-Ratio >2,1)

MTAs2007/HH

slide11

M

Multiplex-PCR

500 bp

Prth

WT

het

hom

345 bp

322 bp

FVLD

WT

het

hom

247 bp

215 bp

250 bp

Hind III-Verdau

auf 6% PAA

100 bp

MTAs2007/HH

gerinnungsuntersuchungen thrombophilie diagnostik laboruntersuchungen1
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - DiagnostikLaboruntersuchungen
  • Test zur Abklärung einer Prothrombinmutation
    • PCR-Screening auf Faktor-II-Polymorphismus (G20210A)

MTAs2007/HH

gerinnungsuntersuchungen thrombophilie diagnostik faktor ii polymorphismus epidemiologie
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - DiagnostikFaktor-II-Polymorphismus: Epidemiologie
  • Zweit häufigster thrombophilerPolymorphismus in der kaukasischen Bevölkerung (Pfalz: 3,2%)
  • In Thrombosekollektiven ca. 10 % der Patienten
  • Erhöht das Thromboserisiko um das 2-5 fache bei Heterozygotie gegenüber dem Wildtyp
  • Intron-Mutation! Faktor-II-Molekül nicht verändert!
  • Multiplikative Effekte anderer Polymorphismen oder erworbener Risikofaktoren (Ovulationshemmer etc.)
  • Kein Einfluss der Heterozygotie auf das Rezidivrisiko von Spontanthrombosen

MTAs2007/HH

gerinnungsuntersuchungen thrombophilie diagnostik laboruntersuchungen2
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - DiagnostikLaboruntersuchungen
  • Teste zur Abklärung eines Protein-C-Mangels
    • Messung der Protein-C-Aktivität in einem Gerinnungstest oder chromogenen Assay
      • Cave: Therapie mit oralen Antikoagulanzien stört: falsch niedrige Ergebnisse!

MTAs2007/HH

gerinnungsuntersuchungen thrombophilie diagnostik protein c mangel epidemiologie
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - DiagnostikProtein-C-Mangel: Epidemiologie
  • Seltener Inhibitormangel, ca 0,2% Heterozygote in der asymtomatischen Bevölkerung
  • In Thrombosekollektiven ca. 3 % (- 6%) der Patienten
  • Als Risikofaktor für Thrombosen gesichert, jedoch RR nicht bei allen Mutationen gleich.
  • Erniedrigte Spiegel bei Vitamin-K-Mangel
  • und oraler Antikoagulanzientherapie (HWZ: ca. 10h)
  • Rezidivrisiko von Spontanthrombosen vermutlich höher als bei F-V-Leiden oder F-II-Polymorphismus

MTAs2007/HH

gerinnungsuntersuchungen thrombophilie diagnostik laboruntersuchungen3
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - DiagnostikLaboruntersuchungen
  • Teste zur Abklärung eines Protein-S-Mangels
    • Messung der Protein-S-Aktivität in einem Gerinnungstest und/oder
    • Bestimmung von freiem Protein S (ELISA oder LIA-Test)
      • Cave: Therapie mit oralen Antikoagulanzien stört: falsch niedrige Ergebnisse! (Aktivitätstest < freies Protein S)

MTAs2007/HH

gerinnungsuntersuchungen thrombophilie diagnostik protein s mangel epidemiologie
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - DiagnostikProtein-S-Mangel: Epidemiologie
  • Seltener Inhibitormangel, Prävalenz in der asymtomatischen Bevölkerung nicht bekannt
  • In Thrombosekollektiven ca. 1-2 % der Patienten
  • Erhöht das Thromboserisiko um das 2-8 fache bei Heterozygotie gegenüber dem Wildtyp.
  • Erniedrigte Spiegel bei

- Entzündungen (Akute-Phase-Reaktion)

- Vitamin-K-Mangel, oraler Antikoagulanzientherapie

- Östrogen-Therapie (Ovulationshemmer, etc.)

- Schwangerschaft

  • Rezidivrisiko von Spontanthrombosen?

MTAs2007/HH

gerinnungsuntersuchungen thrombophilie diagnostik4
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik

Inhibitorsysteme: 3. Antithrombin

MTAs2007/HH

gerinnungsuntersuchungen thrombophilie diagnostik laboruntersuchungen4
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - DiagnostikLaboruntersuchungen
  • Teste zur Abklärung eines Antithrombin-Mangels
    • Messung der Heparinkofaktor-Aktivität in einem chromogenen Assay als
      • Anti-Xa-Aktivität

oder

      • Antithrombin-Aktivität (Cave Therapie mit direkten Thrombininhibitoren!)

MTAs2007/HH

gerinnungsuntersuchungen thrombophilie diagnostik antithrombin mangel epidemiologie
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - DiagnostikAntithrombin-Mangel: Epidemiologie
  • Sehr seltener Inhibitormangel, ca 0,02% in der asymtomatischen Bevölkerung
  • In Thrombosekollektiven ca. 1 % der Patienten
  • Erhöht das Thromboserisiko um das 8-10 fache bei Merkmalsträgern gegenüber Nicht-Betroffenen.
  • Erniedrigte Spiegel bei

- Heparintherapie (in vivo clearance)

- DIC, Lebercirrhose, Nephrot. Syndrom

- L-Asparaginasetherapie

- Östrogen-Therapie (Ovulationshemmer, etc.)

- Schwangerschaftskomplikationen (Präeklampsie etc.)

  • Rezidivrisiko von Spontanthrombosen erhöht

MTAs2007/HH

gerinnungsuntersuchungen bei tvt
Gerinnungsuntersuchungen bei TVT

Inhibitorsysteme: 4. Fibrinolyse

Loscalzo, J and Schafer, A.:

Thrombosis & Hemorrhage

1st edition 1994

MTAs2007/HH

gerinnungsuntersuchungen thrombophilie diagnostik definition laboruntersuchungen
Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Definition/Laboruntersuchungen
  • Anti-Phospholipid-Syndrom (=APS)
    • positives Lupusantikoagulanz
    • mittlere oder hohe Titer eines Anti-Cardiolipin-Antikörpers, gemessen in einem ß2-Glykoprotein-I-abhängigen Testsystem
    • mittlere oder hohe Titer eines Anti-ß2-Glykoprotein-I-Antikörpers
    • thromboembolisches Ereignis (arteriell oder venös)
    • rezidivierende Aborte

MTAs2007/HH

gerinnungsuntersuchungen thrombophilie diagnostik5
Hereditäre Thrombophilie

APC-Resistenz

Prothrombinmutation

Protein-C-Mangel

Protein-S-Mangel

AT-Mangel

Persistierende Faktor-VIII-Erhöhung

Erworbene Thrombophilie

APS-Syndrom

 Lupusantikoagulanz

Hyperhomocysteinämie

Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik

Zusammenfassung Laboruntersuchungen

MTAs2007/HH

thrombophilie diagnostik klinische chemie laboruntersuchungen
Thrombophilie – Diagnostik:Klinische Chemie Laboruntersuchungen
  • Teste zur Abklärung einer Hyperhomocysteinämie
    • Messung des Nüchtern-Homocysteinspiegels mittels HPLC
      • evtl. auch nach Methionin Belastung

MTAs2007/HH

h ufigkeiten und risiken
Häufigkeiten und Risiken

Figure 1: Annual incidence of VTE among residents of Worchester MA, 1996, by sex and age.

White RH The Epidemiology of Venous Thromboembolism. Circulation 2003; 107: I-4-I-8

MTAs2007/HH

h ufigkeiten und risiken pr und postpartal
Häufigkeiten und Risiken prä- und postpartal

Thromboserisiko bei thrombophilen Defekten

  • Gleichaltrige nicht Schwangere: 1:10.000
  • Schwangere: 1:2.000 bis 1:1.000
  • Schwangere mit G20210A: 1:500
  • Schwangere mit G1691A: 1:200
  • Schwangere mit beiden Mutationen: 4,6:100
  • Schwangere mit A1691A: 12:100

MTAs2007/HH

intensit t der antikoagulation nach tiefer venenthrombose lungenembolie
Intensität der Antikoagulationnach Tiefer Venenthrombose / Lungenembolie

Therapeutischer Zielbereich der Rezidivprophylaxe

INR 2.0 – 3.0

MTAs2007/HH

slide28

Orale Antikoagulation mit Cumarinen

  • Einflussgrößen der oralen Antikoagulation mit Cumarinen
    • Genetik
    • Ernährung
    • Begleitmedikation

MTAs2007/HH

orale antikoagulation mit cumarinen
Orale Antikoagulation mit Cumarinen
  • Cumarine wirken als Vitamin-K-Antagonisten
  • Gestört ist das Recycling des Vitamin K, durch die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase
  • Vitamin-K-Epoxid-Reduktase wird durch Cumarine gehemmt

MTAs2007/HH

orale antikoagulation mit cumarinen1
Orale Antikoagulation mit Cumarinen
  • Genetische Varianten der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase werden durch Cumarine nicht gehemmt (Cumarin-Resistenz)
  • Cumarine werden durch Cytochrom P 450 (Warfarin: CYP2C9) abgebaut. Genetische Varianten:
  • Langsamer Metabolismus
  • Schneller Metabolismus

MTAs2007/HH

orale antikoagulation mit cumarinen2
Orale Antikoagulation mit Cumarinen

Vitamin-K-Quellen des Organismus

  • Nahrungsmittel

„grüne“ Gemüse, Kohl, Sauerkraut, Leber

  • Darmbakterien

MTAs2007/HH

orale antikoagulation mit cumarinen3
INR erhöhend

Amiodaron

Allopurinol

Statine

Antibiotika

L-Thyroxin

Hoch dosiert Vitamin E

INR erniedrigend

Diuretika

Digitalis

Barbiturate, Benzodiazepine

Steroide

Kontrazeptiva

Orale Antikoagulation mit Cumarinen

Einfluss anderer Medikamente:

MTAs2007/HH

offene frage dauer antikoagulation
Offene Frage: Dauer - Antikoagulation
  • Einflussgrößen:
  • Spontanthrombose/Sekundärthrombose?
  • Ausdehnung/Schwere der TVT/LE
  • Ultraschall: Restthrombose?
  • D-Dimer am Behandlungsende
  • Geschlecht / Alter / BMI / Hormone
  • > 2 thrombophile „Laborparameter“

MTAs2007/HH