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Limite des méthodes d'imagerie pour suivre le devenir de l'agent infectieux dans l'hôte. Serge BERNARD UR 1282 – IASP 311 Centre INRA de Tours 37380 Nouzilly bernard@tours.inra.fr Master 2 – Infectiologie. 10 Septembre 2008. méthodes d' imagerie. - Image Imagerie médicale :

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limite des m thodes d imagerie pour suivre le devenir de l agent infectieux dans l h te
Limite des méthodes d'imagerie pour suivre le devenir de l'agent infectieux dans l'hôte

Serge BERNARD

UR 1282 – IASP 311

Centre INRA de Tours

37380 Nouzilly

bernard@tours.inra.fr

Master 2 – Infectiologie

10 Septembre 2008

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méthodes d'imagerie

  • - Image
  • Imagerie médicale :
    • Signaux intrinsèques
    • Traceurs

Limite des méthodes d'imagerie pour suivre le devenir de l'agent infectieux dans l'hôte

l'agent infectieux dans l'hôte

- agent infectieux

- l'hôte : modèle infectieux

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Agents Infectieux : Définitions

Agent infectieux

Ce terme décrit tout agent ayant la capacité de provoquer une infection

Infection

Une infection est caractérisée par l'invasion anormale de l'organisme par un agent étranger (considéré alors comme agent infectieux). Cet agent infectieux (bactérie ou virus) a un pouvoir pathogène plus ou moins important : il en résulte une maladie infectieuse.

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Agents Infectieux : Définitions

Pathogenèse (syn. : pathogénie)

La période pendant laquelle la maladie apparaît, où les différents mécanismes se mettent en place pour aboutir à la maladie

La virulenceest une notion quantitative

alors que

le pouvoir pathogène est une notion qualitative.

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Agents Infectieux : Définitions

  • Manifestations de l’infection
    • multiplication de l’agent infectieux, et/ou invasion de l’organisme
    • lésions élémentaires des cellules et tissus
    • troubles métaboliques, perturbations hémodynamiques et circulatoires
    • inflammation, réaction du système immunitaire
    • oncologie (cancérologie), dysgénèses (malformations et embryo-fœtopathies)

-> Ce sont ces manifestations (de la cellule à l’organe)

que l’on pourra suivre

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Hôte : Modèles animaux

  • Suivi de l’agent infectieux :
    • Animal : Infection naturelle / Infection expérimentale
      • Modèles animaux : Plans expérimentaux affinés pour analyser et décrypter un ou plusieurs facteurs déterminés
        • Infection expérimentale
        • Suivi expérimental
        • Prélèvements, analyses, …..
          • => Créer des connaissances nouvelles
  • Suivi de l’agent infectieux :
    • Homme : Infection naturelle
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Agents Infectieux : Modèles animaux

Intérêt des modèles animaux

Qu’est ce qu’un modèle ?

Représentation simplifiée d’un processus ou d’un système qui ne peut pas être étudié pour des raisons éthiques ou techniques sur l’original.

Pourquoi un modèle animal ?

L’ animal va permettre d’étudier dans des conditions de laboratoires contrôlées, sur des animaux adaptés (trangénèse, KO, ….) les causes , les processus et les traitements éventuels d’une pathologie

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Agents Infectieux : Modèles animaux

Qu’est ce qu’un « bon »modèle ?

L’analogie d’un modèle animal avec la pathologie humaine (ou animal) correspondante doit satisfaire au critère d’isomorphisme

Symptômes

Le modèle animal doit présenter des symptômes identiques avec ceux de la pathologie humaine compte tenu des différences anatomiques, physiologiques ...

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Agents Infectieux : Modèles animaux

Qu’est ce qu’un « bon »modèle ?

Symptomes

Mécanismes

La connaissance initiale ( souvent faible) des mécanismes de la pathologie permet une comparaison qui s’affine avec l’utilisation du modèle ( et donc une meilleure connaissance des mécanismes)

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Agents Infectieux : Modèles animaux

Qu’est ce qu’un « bon »modèle ?

Symptômes

Mécanismes

Causes

les causes de la pathologie humaine n’étant pas toujours connues (exemple maladies neurodégénératives) la comparaison est souvent délicate et l’analogie difficile à établir

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Agents Infectieux : Modèles animaux

Qu’est ce qu’un « bon »modèle ?

Symptômes

Mécanismes

Causes

Traitements

Si l’on dispose de pharmaceutiques dont on connaît l’effet sur la pathologie humaine , le modèle animal doit également y répondre de la même manière.

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Agents Infectieux : Modèles animaux

Qu’est ce qu’un « bon »modèle ?

Tout dépenddu niveau de complexité et de globalité que l’on souhaite étudier

- Expression génique

- Observation cellulaire

- Organisation tissulaire

- Interaction cellulaires et tissulaire

- ….

- Réaction globale de l’organisme

il n’existe pas de modèle parfait et il faut se garder d’extrapoler trop directement des résultats obtenus chez le rongeur

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Agents Infectieux : Modèles animaux

Qu’est ce qu’un « bon »modèle ?

  • Autres critères de choix
    • - Problèmes économiques,
    • - Problèmes logistiques,
    • - Problèmes éthiques
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Agents Infectieux : Modèles animaux

Expérimentation animale et éthique :

Règle des 3 R

Remplacement

Réduction

Raffinement

Malheureusement, pour certaines études, et notamment pour l’évaluation pré-clinique des nouvelles thérapeutiques, il n’est pas possible de s ’affranchir des études sur modèles animaux.

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L’imagerie médicale

"Voir à l'intérieur du corps sans lui nuire"...

C’était le rêve d’ Hippocrate, ce médecin grec de l'Antiquité, ….

… rêve devenu réalité de puis la fin du XIXème siècle

L'imagerie médicale est le procédé par lequel un médecin peut examiner l'intérieur du corps d'un patient sans l'opérer.

Utilisation à des fins

- cliniques (diagnostic ou traitement de pathologies)

- de recherche scientifique étudiant la physiologie des êtres vivants.

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L’imagerie médicale

Le principe de l'imagerie médicale

Le but de l'imagerie médicale est de créer une représentation visuelle intelligible d'une information à caractère médical.

L'objectif : représenter sous un format relativement simple une grande quantité d'informations issues d'une multitude de mesures acquises.

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L’imagerie médicale

Imagerie : images

Le traitement de l'image

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L’imagerie médicale

Le traitement de l'imagerie médicale

L’image est véhiculée par des photons et l’ordinateur ne gère que de chiffres entiers.

  • Transformation d’un signal continu analogique en signal discontinu (digital)
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7 pixels par cm

30 pixels par cm

Image matricielle/vectorielle

  • La résolution
  • Le codage
  • Les couleurs
  • Les formats
  • La résolution
  • Le codage
  • Les couleurs
  • Les formats
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1 bit pour 1 pixel

(0 pour noir, 1 pour blanc)

8 bits = 1 octet: 256 possibilités

(on dit 256 niveaux de gris)

10 000 pixels : 10 000 bits

10 000 pixels : 2 560 000 octets

Le codage de l'information

L'information est codée en binaire

un même élément -> 2 états différents : mémoire élémentaire ou bit

1 bit : 2 possibilités 0/1 ou noir/blanc2 bits : 2x2 = 4 possibilités : 00/01/10/113 bits : 2x2x2 = 8 possibilités : 000/001/010/011/100/101/110/1118 bits : 2x2x2x2x2x2x2x2 = (2)8 = 256 possibilités (octet)

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La synthèse additive de la lumière, ou le mode RVB

Une image RVB est composée de la somme de trois rayonnements lumineux rouge, vert, et bleu dont les faisceaux sont superposés.

les trois couleurs "primaires" sont le cyan (C) , le magenta (M) et le jaune (J) renforcer par un quatrième passage d'encre noire (N).

La gamme des couleurs reproductibles est très étendue, et reproduit bien les couleurs saturées.mais elle convient mal à la restitution des nuances délicates des lumières intenses et des tons pastels.

Les encres déposées sur le papier agissent comme des filtres qui absorbent la lumière.

Codage d'une image en couleurs

La synthèse soustractive de la lumière, ou le mode CMJN

  • Autres espaces : HSL (TSL : Teinte, Saturation, Luminance)
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en couleurs 24 bits

Codage image en couleurs 8 bits

8 bits par couleur : le rouge de 0 à 255 , le vert de 0 à 255, le Bleu de 0 à 255.

256 octet à partager (palette de 256 couleurs) :- rouge : 0 à 84 , - vert de 0 à 84, - Bleu de 0 à 84

Ces 256 couleurs sont choisies parmi une palette de couleur RVB. Pour chaque image le programme recherche les 256 couleurs les plus pertinentes.

addition de ces 3 couleurs primaires en proportions convenables.On obtient ainsi 256 x 256 x 256 = 16777216 (plus de 16 millions de couleurs différentes)

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Image numérique vectorielle

Images décrites par un ensemble de formes

Ex : Rond’coul=bleu,ray10,pos(20,20) + ligne’col=rouge,pos=(10,10), pos=(30,30)

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Imagerie in vivo

  • Intérêt des techniques d’imagerie in vivo
    • Évitent le sacrifice de l’animal
    • Permettent d’obtenir sur un même et unique animal des images 2D ou 3D
    • Autorise un suivi dans le temps d’un même animal (non invasif)
    • Vision globale sur un organe, ou le corps entier
    • Permet l’étude d’une maladie ou d’un traitement sur un individu, (plus de différences interindividuelles qui nécessitent une normalisation).
    • Différents techniques à disposition
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Imagerie in vivo

  • Inconvénients des techniques d’imagerie in vivo
    • Vision globale (minimum cellulaire)
    • technique apporte des informations spécifiques inhérentes à l’appareil
    • Nécessiter d’utiliser différentes approches (techniques généralement complémentaires)
    • Nécessite un appareillage complexe et onéreux,
    • Nécessité d’avoir un appareillage dédié pour les animaux de laboratoire,
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Souvent son propre modèle

Pas de transposition

essai en grandeur nature

Modèle sur animal de laboratoire

Problèmes économiques,

Problèmes logistiques,

Problèmes éthiques

Imagerie in vivo :

Animal domestique

  • Imagerie animal domestique
    • Evite le sacrifice de l’animal
    • Pour les mammifères domestiques pas de miniaturisation de l’équipement
    • Actuellement utilisation des réactifs humains pour l’animal

Choix du modèle

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Imagerie in vivo :

Animal de laboratoire

Faible dimension des organes et des structures : Haute résolution spatiale

Faible concentration des molécules à détecter : Haute sensibilité

  • si l’on gagne un facteur 10 en résolution spatiale sur les 3 dimensions, on aura un  voxel qui sera 1000 fois plus petit

Anesthésie : Suivi des paramètres physiologiques

Ces contraintes imposent le développement d’appareils dédiés à l’imagerie des petits animaux

slide29

Principes physiques des différents procédés utilisés en imagerie médicale :

utilisation des ondes électromagnétiques

US

slide30

Introduction

L’imagerie médicale

Les différentes techniques d'imagerie médicale

- informations sur l’anatomie des organes (leur taille, leur volume, leur localisation, la forme d’une éventuelle lésion, etc.)

imageriestructurelle ou anatomique

- informations sur le fonctionnement des organes (la physiologie, le métabolisme, etc.), pharmacologie, biodistribution, « imagerie moléculaire ».

imagerie fonctionnelle.

slide31

Introduction

L’imagerie médicale

Les différentes techniques d'imagerie médicale

Imagerie anatomique/structurelle

  • Détection de signaux intrinsèques à l’organisme
    • - visible
    • - Imagerie basées sur les rayons X (radiologie conventionnelle, radiologie 3D ou CT-scan, tomodensitomètre, angiographie, ...)
    • - méthodes échographiques (qui utilisent les ultra-sons).
    • - Imagerie tomographique par résonance magnétique(IRM)
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Introduction

L’imagerie médicale

Les différentes techniques d'imagerie médicale

Imagerie fonctionnelle/moléculaire

Détection d’un traceur spécifique d’une cible biologique

  • Imagerie nucléaire (TEP, TEMP) basés sur l'émission de rayons gamma par des traceurs radioactifs,
  • imagerie par Fluorescence et Bioluminescence basés sur l'émission de rayons lumineux par des traceurs fluorescent ou luminescent
  • techniques d’électrophysiologies (en particulier en lien avec l'activité nerveuse) ou encore les mesures thermographiques, mais aussi d’IRM fonctionnel (IRMf), ou X avec agents de contraste
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Imagerie anatomique

Les rayons visibles :

imagerie Optique ou photonique

US

slide34

Imagerie anatomique

Les rayons visibles :

imagerie Optique ou photonique

  • L’imagerie optique des tissus se divise en trois catégories principales :
  • - imagerie de surface
  • - imagerie sub-surface
  • - surfaces accessibles du corps : Organes creux internes (cavité buccale, bronches, tractus gastro-intestinal, vessie, appareil reproducteur féminin)
      • - endoscopie : émission et/ou captation de la lumière avec une fibre optique
  • - imagerie de volume.
        • biais de sources et de détecteurs de lumière multiples (couplés à de la fibre optique) placés autour de la cible (exemple sein ou cerveau)
  • L’imagerie optique des tissus se divise en trois catégories principales :
  • - imagerie de surface (Observations visuelles, photos
      • Explorations macroscopiques visuelles, 
      • microscopique de surface
  • - Prélèvements, Biopsie sous contrôle de la vue
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Imagerie anatomique

Les rayons visibles :

imagerie Optique ou photonique

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Imagerie anatomique

Les rayons X (RX) l=10-9 m

US

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•Röntgen, 1896

Imagerie anatomique

Les rayons X (RX) l=10-9 m

Technique de radiographique traditionnelle.

Les rayons résiduels (ceux qui auront traversé le corps) provoquent le noircissement du film placé derrière la table de radiographie

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Imagerie anatomique

Les rayons X (RX) l=10-9 m

Technique de radiographique traditionnelle.

Les rayons résiduels (ceux qui auront traversé le corps) provoquent le noircissement du film placé derrière la table de radiographie

Technique nouvelle de radiographie

Les films radiographiques peuvent être remplacés par des détecteurs électroniques, ce qui permet une numérisation et donc un traitement informatique des images obtenues en radiographie.

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Imagerie anatomique

Les rayons X (RX) l=10-9 m

Technique de radiographique traditionnelle.

Les rayons résiduels (ceux qui auront traversé le corps) provoquent le noircissement du film placé derrière la table de radiographie

Technique nouvelle de radiographie

Les films radiographiques peuvent être remplacés par des détecteurs électroniques, ce qui permet une numérisation et donc un traitement informatique des images obtenues en radiographie.

Radiographie de contraste

Il est aussi possible de visualiser certains organes ou parties creuses, habituellement invisibles aux rayons X, en les « remplissant » d’un produit de contraste, opaque aux rayons X.

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(1904)

Les rayons X : L’angiographie

Injection dans la circulation d’un produit de contraste opaque aux rayons X -> visualiser la vascularisation

  • Angiographie numérisée (2007):
  • artères coronaires
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Imagerie anatomique : Agents infectieux

Les rayons X (RX)

Tuberculose pulmonaire

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Maladie à champignon

chez le chien

Pneumonie à Rhdococcus equi chez le poulain

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Imagerie anatomique

Les rayons X (RX) conventionnels : Bilan

  • • Information anatomique
  • • Bonne résolution spatiale (~ 0,5mm)
  • • Des précautions doivent être prises pour
    • – le patient (dose et région exposée bien définies)
    • – le radiographe (mesure et contrôle des doses subies)
  • •Représente 70% des actes d’imagerie

La troisième dimension de l’espace est perdue:

image = projection 2D de structures 3D

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Imagerie tomographique (3D)

(tomein signifiant « couper » en grec).

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Imagerie tomographique (3D)

Reconstruction

Il n’y a pas de solution unique, et de petites différences peuvent provoquer des écarts importants sur les coupes reconstruites.

Reconstruction analytique

L’unique méthode utilisée est la rétroprojection filtrée (FBP)

Reconstruction itérative

La plus courante est MLEM (Maximum Likelihood Expectation

Maximization) ou sa version accélérée OSEM (Ordered Subset Expectation Maximization)

… mais ce n’est pas la seule !

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Imagerie tomographique (3D)

Reconstruction

Monde des fréquences

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Monde de l’image

Monde des fréquences

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Imagerie anatomique

Les rayons X :

Computerized Tomatography (CT) ou Scanner x

  • Le scanner à rayon X
  • mesure du coefficient d’atténuation des rayons X en balayage (traitement numérique )
  • restituer une image de la zone étudiée dans les trois plan de l’espace :
  • Coronale, Sagitale, Transaxiale et 3D.
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wild type

Ang1 mutation

Comparison of liver vasculature between a wild type mouse and mice overexpressing human Ang1. These images were obtained by perfusing the animals with a contrast agent.

Imagerie anatomique

Les rayons X : Tomographie (CT)

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Imagerie anatomique

Les rayons X : Tomographie (CT)

Mouse vertebra

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left: tibial metaphysis of a control Wistar male rat.

right: tibial metaphysis of an orchidectomised (ORX) rat 16 week after surgery

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Angiographie par scanner X des artères fémorales

Reconstitution des surfaces

(artères, pelvis et fémurs)

Imagerie anatomique

Les rayons X : Tomographie (CT)

Fusion d’image

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Imagerie anatomique : Agents infectieux

Les rayons X : Tomographie (CT)

Tuberculose

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aspergillus

Osteomyelitis à Staph

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Imagerie anatomique

Les rayons X (CT) tomographie : Bilan

  • •Information anatomique
  • •Bonne résolution spatiale (~ 0.5mm)
  • •Irradiation du patient
  • •Risques liés aux produits de contraste iodés
  • Reconstruction liées aux méthodes utilisées : quantification très difficile
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Imagerie anatomique

Ultrasons : Échographie

US

slide63

Imagerie anatomique

Ultrasons : Échographie

Principe de base : Utiliser le fait que, lors de l’émission d’une vibration mécanique dans un milieu, une partie de l’énergie revient vers « l’envoyeur » en fonction de la nature locale du milieu traversé.

- L'onde sonore en déplacement dans un milieu donné est caractérisée par sa fréquence (f) et sa longueur d'onde (l).

- Ces 2 caractéristiques permettent de déterminer la vitesse de propagation des sons (v) dans le milieu :

v = l x f

En échographie, les ultrasons utilisés ont une fréquence qui varie entre 2 et 40 MHz.

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Imagerie anatomique

Ultrasons : Échographie

Les ondes ultrasonores ont

- une très bonne directivité

- un pouvoir de se réfléchir à l’interface de milieux ayant des impédances acoustiques différentes.

  • L’échographie permet d’explorer :
  • - Le coeur,
    • les organes digestifs (foie, rate, pancréas, vésicule biliaire),
    • urinaires (vessie, reins)
    • génitaux (prostate et testicules, ovaires et utérus)

L’échographie ne permet pas d’explorer :

- Le tube digestif et les poumons,

- les os

- les gaz

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A comparison is shown between sagittal UBM images of a wildtype (normal) embryo and a VCAM-1 homozygous null mutant, both at 10.5 days of gestation (approximately equivalent to 4 weeks human).

The reduction in cardiac dynamics and pronounced pericardial effusion in the VCAM-1 mutant embryos was obvious on

real-time UBM images.

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Imagerie anatomique

Ultrasons : Effet Dopler

La fréquence du signal réfléchi sur une cible diminue si celle-ci s’éloigne (et inversement)

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Imagerie anatomique

Ultrasons : Bilan

•Information anatomique

•Résolution spatiale ~ 1mm

•Très bonne résolution temporelle

•Innocuité, confort

•Coût (comparativement) modéré

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Imagerie anatomique

Résonance Magnétique Nucléaire : Imagerie IRM

US

slide69

• En l’absence de champ magnétique extérieur,

-> les moments magnétiques ne sont pas orientés

Imagerie anatomique

Résonance Magnétique Nucléaire : Imagerie IRM

• Fondée sur les propriétés magnétiques de l’atome d’hydrogène

• Tout noyau porte une charge

• Mouvement de spin autour de l’axe nucléaire

-> l’atome se comporte comme dipôle magnétique

-> moment magnétique M

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Imagerie anatomique

Résonance Magnétique Nucléaire : Imagerie IRM

Comportement dans un champ magnétique

• En présence de champ magnétique extérieur

-> les moments magnétiques

prennent 2I+1 orientations

-> les moments magnétiques associés aux deux états d’énergie se mettent en mouvement et décrivent deux cônes de précession. Ce mouvement a une vitesse correspondant à une fréquence de précession ω0

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Imagerie anatomique

Résonance Magnétique Nucléaire : Imagerie IRM

Comportement dans un champ magnétique

• Orientation parallèleou anti-parallèleau champ

• Précession àla fréquence de Larmor ν= γB / 2π

• Entre les deux états: ∆E = hν

• Aimantation Mz proportionnelle à la densité ρ

C'est cette différence entre les deux niveaux d'énergie qui va rendre possible la détection d'un signal de résonance magnétique.

Lorsqu'on augmente l'intensité du champ magnétique, on augmente la différence d'énergie qui existe entre les deux états des spins.

slide72

Pour observer la résonance il faut fournir l’énergie d’un second champ magnétique d'intensité 106 fois plus faible que

ce qui permet aux noyaux de passer de l'état fondamental à l'état excité.

Lorsque la fréquence de rotation de est égale à la fréquence de précession de spin, il y a résonance.

Il y a basculement des moments magnétiques sur xOy

Imagerie anatomique

Résonance Magnétique Nucléaire : Imagerie IRM

Résonance magnétique

slide73

Imagerie anatomique

Résonance Magnétique Nucléaire : Imagerie IRM

Relaxation

La mesure de l’évolution des moments Mz et Mxy permet de déterminer les temps de relaxation T1 et T2

Ces temps de relaxation vont varier pour un tissu donné selon l'organisation physico-chimique de l'eau dans ce tissu,

- les images « pondérées en T1 » : détection de l’eau peu mobile c’est à dire intracellulaire (souvent utilisées pour l'anatomie, (signal élevé pour la substance grise et faible pour les os par exemple).- les images « pondérées en T2 ouT2* » : détection de l’eau mobile c’est à dire extracellulaire ou intravasculaire (utilisées comme images fonctionnelles)

slide74

Imagerie anatomique

Résonance Magnétique Nucléaire : Imagerie IRM

Toxoplasmose cérébrale chez un sujet infecté par le VIH

slide75

Aimant horizontal de 7 Teslas (fréquence de résonance des protons : 300 MHz) Diamètre d’ouverture : 16 cm Monocanal : proton

Fast spin echo. Body. Subject dimensions: length = 11 cm, diameter = 3 cm. Resolution = 40 µm.

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Imagerie anatomique

IRM Fonctionnelle : IRM f

•Activation d’une zone

-> variation du rapportHb02/Hb

-> modification locale du champ magnétique (effet BOLD)

•Soustraction image activation –image contrôle

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MRI visualization of diabetes progression (left: normal mouse, right: mouse 3 days away from becoming diabetic)

slide81

Imagerie anatomique

IRM : Bilan

•Information anatomique

•Bon contraste entre tissus mous

•Bonne résolution spatiale (~ 1 mm)

•Information fonctionnelle (IRMf et SRM)

•Impraticable dans certains cas

•Temps d’acquisition longs

•Coût élevé

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Imagerie anatomique

IRM : Bilan

•Information anatomique

•Bon contraste entre tissus mous

•Bonne résolution spatiale (~ 1 mm)

•Information fonctionnelle (IRMf et SRM)

•Impraticable dans certains cas

•Temps d’acquisition longs

•Coût élevé

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Imagerie anatomique

Suivi de l’infection : Bilan

liée à une modification anatomique

Conséquence de la multiplication microbienne

Rayons X (RX) conventionnel/(CT) Tomographie :

- Tissus dur : Os,

- Tissus transparents : Poumons, Circulation …)

Ultrasons

- Tissus mous : muscle, tendons

- Cavités : cœur, utérus,

- Circulation : echo Dopler

IRM et IRMf

- Tissus mous : graisse (cerveau), muscle, …

- Circulation,

- IRM spectral autres atomes que l’hydrogène

slide84

Imagerie anatomique : des insuffisances

Imagerie anatomique

normale

Modifications physiologiques ou biochimiques

(sans altération anatomique)

Imagerie fonctionnelle anormale

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Imagerie Fonctionnelle

Principe

L’imagerie fonctionnelle va donc consister à :

- Identifier le phénomène métaboliqueou fonctionnelle;

L’imagerie fonctionnelle va donc consister à :

- Identifier le phénomène métaboliqueou fonctionnelle;

- Identifier un substrat caractéristique de la fonction métabolique ou physiologique à étudier : le traceur ;

L’imagerie fonctionnelle va donc consister à :

- Identifier le phénomène métaboliqueou fonctionnelle;

- Identifier un substrat caractéristique de la fonction métabolique ou physiologique à étudier : le traceur ;

- “Marquer” ce traceur à l’aide d’un marqueur qui se prête à une détection externe ;

- Déterminer le devenir du traceur dans l’organisme pour étudier ainsi la fonction métabolique ou physiologique.

L’imagerie fonctionnelle va donc consister à :

- Identifier le phénomène métaboliqueou fonctionnelle;

- Identifier un substrat caractéristique de la fonction métabolique ou physiologique à étudier : le traceur ;

- “Marquer” ce traceur à l’aide d’un marqueur qui se prête à une détection externe ;

slide86

Imagerie Moléculaire

Principe

L’imagerie moléculaire est

la visualisation de gènes ou de protéines spécifiques,

ou encore de signaux émanant de ces entités.

frontière entre imagerie

moléculaire et imagerie fonctionnelle est encore actuellement mal définie.

Essentiellement chez le petit animal

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Imagerie Fonctionnelle/Moléculaire

Imagerie Optique ou Photonique :

Saul cas particulier, utilisé uniquement in vitro ou in vivo sur souris ou plantes

slide88

Imagerie Fonctionnelle/Moléculaire

Imagerie Optique ou Photonique :

La Bioluminescence :

phénomène naturel qui consiste en l’excitation

chimique d’un fluorophore qui émet de la lumière en se

relaxant.

intérêt : pas d’excitation lumineuse externe qui

pourrait entraîner des artéfacts

inconvénient : doit apporter le substrat (injection)

La Fluorescence:

phénomène naturel qui consiste en l’excitation

lumineuse d’un fluorophore qui ré-émet de la lumière en se relaxant.

intérêt : pas de molécule à injecter

inconvénient : doit apporter de la lumière

slide89

Imagerie Fonctionnelle/Moléculaire

Imagerie Optique ou Photonique :

Bioluminescence

Certains organismes vivants possèdent la capacité étonnante d'émettre de la lumière. Ce phénomène s'appelle la bioluminescence

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Imagerie Fonctionnelle/Moléculaire

Imagerie Optique ou Photonique :

Flurorescence

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Imagerie Fonctionnelle/Moléculaire

Imagerie Optique ou Photonique :

Fluorescence/Bioluminescence Bilan

Information Fonctionnelle

- Imagerie de l’expression génique

- Résolution spatiale correcte (~ 1-2 mm)

- Grande absorption des photons par les organes

- Utilisable uniquement sur souris (blanche)

La troisième dimension de l’espace est perdue:

image = projection 2D de structures 3D

  • Suivi de l’infection
    • - Localisation de l’agent infectieux (fluo-bioluminescene)
    • - Perturbation du métabolisme
    • - Ciblage spécifique
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Imagerie Fonctionnelle

Imagerie Radioactive :

Marquage du traceur

US

slide95

Imagerie Fonctionnelle

Imagerie Radioactive :

Marquage du traceur

Propriétés du radiotraceur :

• Être spécifiques d'un organe, d'une fonction ou d'une pathologie.

• Avoir une période courte et une énergie

• Ne pas être toxiques (biologique et radiotoxicologique)

• Utilisés à de très faible concentration de manière à ne pas modifier le métabolisme de l'organe étudié.

• Avoir une cinétique équivalente à la substance mère

• Etre stable (détection du seul métabolisme pour lequel il est employé)

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Généralités : Radioactivité

  • Phénomène physique naturel : recherche spontanée d’une stabilité nucléaire
  • Le noyau d'un isotope radioactif se transforme spontanément en un noyau d'un isotope plus stable
  • La désintégration dégage de l'énergie sous forme de rayonnements.
  • L’énergie dégagée par ces rayonnements est une constante du nucléide et exprimé en Kev.
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particules alpha (noyaux d’hélium)

  • très ionisantes, peu pénétrantes
  • parcours trop faible dans les tissus
  • -> non adaptés à une détection externe
  • Électrons
  • ionisants, libre parcours moyen très faible dans les tissus
  • -> utilisés en radiothérapie pour détruire des cellules
  • photons gamma, résultant de désexcitation d’un noyau instable
  • annihilation de positons (électrons béta+)
  • -> pénétrants donc adaptés à une détection externe

Les neutrons

Les Rayonnements ionisants

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Unités : quelques définitions

Activité d’un échantillon

- nombre moyen de désintégrations par unité de temps (unité : le becquerel, Symbole : Bq, 1Bq correspond à une désintégration/sec).

Dose absorbée

- quantité d'énergie reçue par ce corps. (unité utilisée : le Gray (Gy), correspond à une énergie de 1 joule par kg de matière irradiée).

si on fait intervenir le temps : débit de dose  1 Gy/h

Mesure de l'effet biologique

- En fonction des effets spécifiques de chaque rayonnement sur la matière vivante,

les dégâts occasionnés (effet biologique) s'appelle équivalent de dose (Unité : Sievert (Sv)

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La période radioactive (Demi-vie t1/2) La période radioactive (T) est le temps pour lequel la moitié des atomes initiaux disparaissent. (l constante spécifique du nucléide)

T = 0.693 / l

Ln(NT/N0)=- lT

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Imagerie Fonctionnelle

Imagerie Radioactive : Emetteur

Deux types d’isotopes radioactifs sont utilisés en médecine nucléaire

• les émetteurs γ (Imagerie 2D, Tomographie par Émission MonoPhotonique TEMP ou SPECT)

• les émetteurs β+ (Tomographie par Émission de Positons)

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Imagerie Fonctionnelle

Imagerie Radioactive : Scintigraphie

Comment transformer un rayonnement gamma en signal électrique ?

slide102

Imagerie Fonctionnelle

Imagerie scintigraphique : Contraintes

slide103

Imagerie Fonctionnelle

Imagerie scintigraphique :

Choix de l’émetteur

Les plus utilisés des émetteurs gamma sont le technétium 99mTc, le thallium 201Tl, le xénon 133Xe, l’iode 131I, l’indium 111In .

slide104

Hyperthyroïdïe

Localisation et quantification d’un radiotraceur

injecté au préalable dans l’organisme

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Agent Pathogène : Marquage direct

Listeria monocytogenes / Ovin

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Agent Pathogène : Marquage indirect

Localisation des foyers infectieux (Staphyloccoques) dans la mamelle de la chèvre par les PMN autologues

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Radio-activity

40.0%

Lungs

Liver

Spleen

(% injected)

Décubitus

Latéral

30.0%

20.0%

10.0%

Décubitus

Ventral

0.0%

5

1 h

20 h

5

1 h

20 h

5

1 h

20 h

min

min

min

Post inoculation Time

Non traited

Traited

Témoin

Traité Clodronate

Agent Pathogène : Activité de molécules pharmacologiques

Capture de Salmonella après destruction de l’activité phagocytaire pulmonaire ovine par du clodronate

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Imagerie Fonctionnelle

Imagerie scintigraphique :

Imagerie Tomographique SPECT

slide112

Imagerie Fonctionnelle

Imagerie Tomographique d’émission de positrons PET

slide114

Imagerie Fonctionnelle

Imagerie PET : Collimation électronique

fenêtre de coïncidence de 5 à 20 nano sec

slide118

The paradigm of HSV1-TK Reporter Gene Imaging

In vivo PET imaging of TK2 expression in transduced and wild-type U87 xenografts in mice at 2 hours after [124I]FIAU administration.

slide119

Imagerie Fonctionnelle

Imagerie radioactive : Bilan

Information fonctionnelle ou métabolique

Résolution spatiale > mm

Matériel radioactif

- Approvisionnement

- Protection des manipulateurs et Irradiation du patient

Coût élevé

  • Suivi de l’infection
    • Localisation de l’agent infectieux (radio)
    • Perturbation du métabolisme
    • Ciblage spécifique
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Temporal

resolution

20 mn.

0.5 mn.

1/10 s.

1 ms.

0.25

mm.

0.5

mm.

1

mm.

Spatial

resolution

5

mm.

PET

MRI

CT

SPECT

X-Ray

Echography

MEG / EEG

slide123

- Ne jamais oublier qu’une image reste une image,

- Que le cerveau l’analyse en fonction de ce qu’il connaît

- L’interprétation des images même en imagerie médicale n’est donc pas objective

slide124

Serge BERNARD,

INRA UR1282,

IASP 311

37380 Nouzilly

Tel : 02 47 42 78 86

bernard@tours.inra.fr

slide126

Imagerie anatomique

Résonance Magnétique Nucléaire : Imagerie IRM

Résonance magnétique

Les protons alignés dans le champ magnétique sont représentés par un vecteur de magnétisation M qui a deux composantes,

- la magnétisation longitudinale Mz

- la magnétisation transversale Mxy

  • Si les protons rentre en résonnace résonance (fréquenceH1):
  • Mz égale 0
  • Mxy est maximum
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Imagerie anatomique

Résonance Magnétique Nucléaire : Imagerie IRM

Relaxation

Si on supprime le champ H1, le vecteur M a tendance à revenir à sa position initiale

- colinéaire à l'axe Oz

- My et Mx se déphase et tend alors vers 0,

- Mz croît

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M1

2/3 Mo

T1

Imagerie anatomique

Résonance Magnétique Nucléaire : Imagerie IRM

Relaxation

La relaxation longitudinale

Le retour de Mz à sa valeur de départ Mo est exponentielle :

Mz (t) = Mo (1 - e -t/T1 )

Cette relaxation longitudinale, dite relaxation T1 ou encore relaxation "spin-réseau".

T1 dépend de la mobilité des atomes d'hydrogène ou de celle des molécules où ils sont engagés.

T1 sera d'autant plus court que ces hydrogènes seront liés à de grosses molécules.

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Imagerie anatomique

Résonance Magnétique Nucléaire : Imagerie IRM

Relaxation

La relaxation transversale

Le retour de Mxy vers 0 est exponentiel

Mxy (t) = Mo e-t/T2.

Cette décroissance se caractérise par le temps de relaxation T2 (encore appelé temps de relaxation "spin-spin").

Ces temps de relaxation vont varier pour un tissu donné selon l'organisation physico-chimique de l'eau dans ce tissu, et c'est sur ces variations que l’on s'appuie pour détecter au sein d'un tissu les modifications liées à la présence d'une lésion.

imagerie structurale
Imagerie structurale
  • Informations anatomiques
    • La région explorée est-elle normale ?
    • Existe-t-il une structure anormale ?
    • Quelles sont ses dimensions ?
    • Où se trouve-t-elle exactement ?
    • Prend-elle la place d’une autre structure ?
    • Est-elle de forme régulière ou irrégulière ?
    • Est-elle homogène ou hétérogène ?

Radiologie, échographie, IRM

imagerie fonctionnelle
Imagerie fonctionnelle
  • Informations sur le fonctionnement
    • La fonction étudiée est-elle normale ?
    • Est-ce un hypo- ou hyperfonctionnement ?
    • L’anomalie est-elle globale ou partielle ?
    • Porte-t-elle sur l’intensité du fonctionnement ?
    • Porte-t-elle sur le moment de survenue ?
    • Est-elle modifiée par une action ?

Médecine Nucléaire, IRMf