Emorragie gastrointestinali e coagulopatie

1. SEMINARI DI FISIOPATOLOGIA CLINICA E TERAPIA CHIRURGICA 26-27 Novembre Emorragie gastrointestinali e coagulopatie Bari Renato Marino Centro Emofilia e Trombosi U.O. Medicina Trasfusionale

2. Coagulopatie • Sono una serie di condizioni morbose caratterizzate dal deficit quantitativo o qualitativo di uno o più fattori plasmatici della coagulazione o di altre componenti del sistema emostatico, aventi come elemento clinico fondamentale la presenza di EMORRAGIE

3. Coagulopatie Emorragia • Tipo di manifestazione emorragica • Sede, frequenza, durata e gravità • Spontanea o post-traumatica • Precoce o tardiva • Età di comparsa dei primi sintomi • Patologie associate • Recente assunzione di farmaci • Presenza di emorragie in altri membri familiari

4. Coagulopatie • Congenite • Acquisite

5. Coagulopatie congenite • Emofilia A e B • Malattia di von Willebrand • Deficit fattore VII • Deficit fattore II • Deficit fattore X • Deficit fattore XI • Deficit fattore XIII • Ipo-disfibrinogenemia

6. Emofilia A e B L’Emofilia A e B sono malattie ereditarie caratterizzate da una ridotta funzione o dall’assenza del fattore VIII (FVIII) o IX (FIX) della coagulazione, rispettivamente • Trasmissione recessiva legata al sesso • Il gene del FVIII e del FIX sono localizzati entrambi sul braccio lungo del cromosoma X • I maschi portatori del gene difettivo sul loro unico cromosoma X risultano affetti, con una gravità dipendente dall’attività funzionale residua • Incidenza Emofilia A 1:5000 • Incidenza Emofilia B 1:30000

7. Emofilia A e B Classificazione clinica

8. Emofilia A e B Principali manifestazioni cliniche Emartri Ematomi muscolari Ematuria Emorragie gastrointestinali Emorragie rinofaringee Emorragia cerebrale

9. Emofilia A e B Diagnosi • Storia familiare e personale positiva per diatesi emorragica • Laboratorio: APTT allungato PT, Fibrinogeno, piastrine normali Tempo di emorragia in vivo e tempo di chiusura normali Dosaggio fattori: deficit del FVIII o del FIX

10. Emofilia A e B • Terapia sostitutiva con il fattore carente Concentrati plasmaderivati ad intermedia purezza ad elevata purezza Concentrati ricombinanti • Terapia a domanda • Profilassi primaria

11. Emofilia e terapia sostitutiva

12. Emofilia e terapia sostitutiva

13. Emofilia A e B Nei pazienti emofilici, dopo l’esposizione ai concentrati di fattore carente, possono svilupparsi anticorpiche neutralizzano l’attività del Fattore somministrato (INIBITORI) La comparsa di inibitori rappresenta ad oggi, nell’epoca post-infezioni virali, la più grave e la più costosa complicanza dell’emofilia Trattamento degli episodi emorragici con farmaci “bypassanti” Complesso protrombinico attivato Fattore VII attivato ricombinante

14. Emorragia gastrointestinale ed emofilia • Le emorragie gastrointestinali (EGI) rappresentano la quarta causa di emorragia spontanea nei pazienti emofilici • Incidenza riportata: dal 17.5 al 25% • Causa di mortalità nel 4 % della popolazione emofilica (Aronson et al, Am Hematol 1988)

15. Emorragia gastrointestinale ed emofilia • 243 pazienti con emofilia valutati in 10 anni (1973-1982) • 25 pazienti (10.3%) presentarono 41 episodi di EGI • Episodi di EGI per paziente: da 1 a 4 • 16 pazienti (64%): solo un episodio • Nessuna correlazione tra numero di EGI e sede di sanguinamento • Nessuna correlazione con l’età e con la presenza di inibitore anti-FVIII • Rischio maggiore nei pazienti con emofilia grave vs emofilia moderata • Rischio maggiore nei pazienti con storia di emorragia retroperitoneale • Rischio annuale medio di EGI nella popolazione emofilica: 1.4% (Mittal et al, Gastroenterology1985)

16. Emorragia gastrointestinale ed emofilia (Mittal et al,Gastroenterolgy 1985)

17. Emorragie tratto gastrointestinale superiore ed emofilia n (%) Sesso • Maschi 41 (38) • Femmine 1 (2) Coagulopatia • Emofilia A 31 (74) • Emofilia B 5 (12) • Malattia di von Willebrand 6 (14) Epatopatia scompensata 6 (14) Coinfezione HIV 17 (40) Precedenti emorragie GI 15 (36) Eyster et al, Haemophilia 2007

18. Emorragie gastrointestinali superiori ed emofilia n (%) PRESENTAZIONE Eyster et al, Haemophilia 2007

19. Emorragie tratto gastrointestinale superiore ed emofilia Incidenza di EGI superiori in pazienti emofilici: 1.3% paz/ anno Incidenza popolazione sana che assume FANS: 1-2% paz/ anno Incidenza popolazione sana che non assume FANS: 0.1-0.4% paz/ anno Eyster et al, Haemophilia 2007

20. Emorragie gastrointestinali superiori ed emofilia Fattori associati con maggior rischio di EGI • Età avanzata (> 46 anni) • Scompenso epatico • Uso di FANS vs. inibitori CoX-2 • Positività per H. pylori Eyster et al, Haemophilia 2007

21. Inibitori della ciclo-ossigenasi 2 (COX-2) • COX-2 hanno proprietà antiinfiammatoria analgesica antiangiogenica • Vantaggi rispetto ai F.A.N.S. tradizionali: Non bloccano la funzionalità delle piastrine Ridotta gastrolesività • Nei pazienti emofilici è stata dimostrata l’efficacia e la sicurezza degli inibitori COX-2 (etoricoxib e celecoxib) nel trattamento della sinovite cronica e del dolore articolare

22. Coagulopatie e positività per Helicobacter pylori • Prevalenza dell’ infezione da H. pylori simile nei pazienti coagulopatici e nella popolazione sana (34.3% vs 33%) • Prevalenza dei disturbi dispeptici simile (28.6% vs 26%) • Prevalenza di emorragie gastrointestinali (EGI) maggiore nei pazienti con coagulopatie e positività per HP Sani (n=100) Pazienti (n=70) EGI No EGI EGI No EGI HP+ HP + 33 (33%) - 33 (33%) 10 (71.4%) 14 (25%) 24 (34.3%) HP - HP - 67 (67%) - 67 (67%) 4 (28.6%) 42 (75%) 46 (65.7%) Totale 0 100 (100%) 14 (20%) 56 (80%) (Braden et al, Helicobacter 1998)

23. Coagulopatie e positività per Helicobacter pylori • In uno studio retrospettivo di 5 anni condotto su pazienti con coagulopatie congenite, l’incidenza delle EGI in 35 pazienti con positività per HP, prima della terapia eradicante, era pari a 6.0 per 100 pz/anno • Durante il successivo follow-up, dopo trattamento, l’incidenza delle EGI si ridusse a 1.7 per 100 pz/anno • La negatività del test per HP si confermò in tutti i pazienti fino ad un anno dal termine del trattamento Raccomandazioni • eseguire screening per infezione HP nei pazienti con coagulopatie congenite • terapia eradicante in presenza di positività Strategia finalizzata a • Riduzione della morbidità • Risparmio sulla spesa sanitaria (Schulman et al, Thromb Haemost, 2003)

24. Emofilia e positività per Helicobacter pylori • In uno studio recente condotto su 7 bambini con emofilia e storia di EGI, la positivià per l’HP è stata riscontata in 4 pazienti (66%) • Terapia eradicante condotta con successo • Nessuna recidiva di EGI o di infezione da HP nel successivo follow-up di 12 mesi • Il test di screening per HP consigliato in tutti i pazienti pediatrici con emofilia residenti in aree endemiche per l’HP, al fine di prevenire le EGI indotte da HP (Choe et al, Haemophilia 2009)

25. Prevenzione delle emorragie GI in pazienti emofilici • Uso di celecoxib 100-200 mg b.i.d. o 200 mg q.d per os oppure oppioidi • Evitare FANS • Uso concomitante di inibitori di pompa in corso di assunzione di corticosteroidi • Screening per infezione da H. Pylori in pazienti con disturbi dispeptici o con epatopatia scompensata • Valutazione ed eventuale trattamento di varici esofagee ad alto rischio • Uso di inibitori di pompa e beta-bloccanti in pazienti con ipertensione portale

26. Management delle emorragie GI in pazienti emofilici • Terapia sostitutiva con concentrato del fattore carente, raggiungendo livelli del 100% per i primi 5 giorni e livelli > 50% per ulteriori 5 –7 giorni • Terapia antifibrinolitica • Inibitori di pompa protonica • Supporto emotrasfusionale • Endoscopia per identificare e trattare la sede di sanguinamento • Monitoraggio parametri emocoagulativi e conta piastrine

27. Ematoma intramurale ed emofilia • Causa non frequente ma potenzialmente a rischio di vita • Insorgenza spontanea • Descritti 30 casi con localizzazione principale nell’intestino tenue, ma anche a livello di esofago,stomaco e, più raramente, nel colon • Complicazioni: ostruzione intestinale acuta, rottura nel lume intestinale o nel peritoneo • Più raramente: invaginazione digiuno-digiunale o colo-colica • Importanza di diagnosi tempestiva per trattamento conservativo non chirurgico (terapia sostitutiva ad alto dosaggio)

28. Emofilia acquisita • Rara e grave sindrome emorragica a patogenesi autoimmune dovuta alla presenza di autoanticorpi diretti contro il FVIII (più raramente FIX) della coagulazione • Incidenza: 1-4 casi/ 1.000.000 persone/anno • Più frequente nei soggetti anziani e in giovani donne nel post-partum • Nel 50% dei casi si associa ad altre patologie (malattie autoimmuni, neoplasie solide ed ematologiche, malattie dermatologiche, infezioni), a farmaci o al post-partum • Si caratterizza per l’insorgenza improvvisa e inattesa di sanguinamento in soggetti senza precedenti emorragici personali e familiari, o per un sanguinamento eccessivo e protratto dopo intervento chirurgico

29. Emofilia acquisita • Quadro clinico: ematomi sottocutanei ematomi muscolari emorragie gastrointestinali emorragie urogenitali emorragie retroperitoneali • Emorragie severe e a rischio di vita: 80% dei pazienti • Tasso di mortalità fino al 20%,soprattutto nella prima settimana dallo sviluppo dell’inibitore • Le emorragie gastrointestinali rappresentano una delle cause principali di mortalità • Terapia episodi emorragici:agenti by-passanti • Terapia eradicante: farmaci immunosoppressori

30. Malattia di von Willebrand • La malattia di von Willebrand (vWD) è una malattia emorragica legata ad un deficit quantitativo o qualitativo del fattore von Willebrand (vWF) • Rappresenta il più frequente disordine emorragico ereditario con una prevalenza dello 0,1 - 1 % della popolazione generale • Comunque solo 200 casi per milione di abitanti (1 su 5.000) presentano una sintomatologia emorragica significativa • Trasmissione ereditaria autosomica dominante o, più raramente, recessiva

31. Malattia di von Willebrand • Il vWF è una glicoproteina che circola nel plasma sotto forma di multimeri di diverso P.M. (da 500 a 20.000 KD) • Interviene nell’emostasi primaria determinando l’adesione piastrinica alla matrice sotto-endoteliale e contribuendo alla successiva aggregazione delle piastrine • Il vWF interviene anche nel processo coagulativo, in quanto funge da proteina carrier del FVIII, stabilizzandolo in circolo e proteggendolo da una precoce proteolisi

32. Classificazione della malattia di von Willebrand • Tipo 1 • Deficit quantitativo parziale di vWF • Tipo 2 • Difetto qualitativo di vWF • Deficit quantitativo completo di vWF • Tipo 3 • Tipo 2 A • Assenza dei multimeri ad alto P.M. • Tipo 2 B • Aumentata affinità alla GpIb • Tipo 2 M • Presenza dei multimeri ad alto P.M. • Tipo 2 N • Diminuita affinità per il fattore VIII modif. da Sadler 1994

33. Tipo e frequenza (%) degli episodi emorragici nei pazienti con vWD Pazienti Registro Nazionale Willebrand (n=1234)

34. Malattia di von Willebrand Diagnosi • Storia familiare e personale positiva per diatesi emorragica • Laboratorio: APTT allungato PT, Fibrinogeno, piastrine normali Tempo di emorragia in vivo e tempo di chiusura generalmente allungati Dosaggio fattori: deficit del FVIII e del VWF antigenico e funzionale

35. Terapia malattia di von Willebrand • Desmopressina • Concentrato plasmaderivato di FVIII ricchi in vWF ad intermedia purezza ad elevata purezza • Concentrato plasmaderivato di vWF

36. Terapia malattia di von WillebrandDosaggi raccomandati di concentrato FVIII/vWF Mannucci, NEJM 2004

37. La malattia di von Willebrand acquisita o sindrome acquisita di von Willebrand (AvWS) è un raro e probabilmente sottostimato disordine emorragico che si presenta con le caratteristiche cliniche e di laboratorio della vWD in pazienti che non hanno una diatesi emorragica personale e familiare La avWS si manifesta in presenza di: disordini linfoproliferativi, gammapatie monoclonali, tumori solidi, endocrinopatie, patologie autoimmuni, farmaci, cardioaptie congenite ed acquisite,angiodisplasie Prevalenza: 0.04 % della popolazione generale Malattia di von Willebrand acquisita

38. Malattia di von Willebrand acquisita Meccanismi patogenetici: • presenza di anticorpi circolanti che si complessano con il vWF e lo eliminano rapidamente dal circolo; • aumentata degradazione proteolitica del vWF; • adsorbimento selettivo del vWF su cellule atipiche • La perdita o la riduzione dei multimeri ad alto peso molecolare del vWF, che rappresentano la componente emostaticamente più attiva di tale glicoproteina, è responsabile del quadro clinico emorragico nei pazienti con vWS.

39. Angiodisplasie intestinali • Le angiodisplasie intestinali sono alterazioni vascolari caratterizzate dalla dilatazione in genere focale dei vasi venosi sottomucosi e dei capillari mucosi sovrastanti • Dimensioni piccole (non superiori a 5 mm), spesso difficilmente rilevabili • Patogenesi: su base congenita o acquisita da probabili fenomeni degenerativi • Incidenza di emorragie da angiodisplasie: 1.2-8.0% per il tratto gastrointestinale prossimale 2.0-6.2 % per il colon

40. Angiodisplasie e malattia di von Willebrand • Le EGI da angiodisplasie intestinali rappresentano una ben documentata complicanza della vWD sia congenita che acquisita, riscontrata prevalentemente in soggetti anziani Incidenza di angiodisplasie su 4503 pazienti affetti da vWD • vWD tipo 1 0% • vWD tipo 2 2% • vWD tipo 3 4.5% • vWD acquisita 11.7% Età media nei pazienti con vWD tipo 1 e 2: 55 anni nei pazienti con vWD acquisita: 69 anni • Emorragie da angiodisplasia in quei tipi di vWD con deficit dei multimeri ad alto peso molecolare del vWD (Fressinaud et al, Thromb Haemost 93)

41. Angiodisplasie e malattia di von Willebrand • I multimeri a più alto peso molecolare del vWD sono fondamentali nell’attivazione delle piastrine e nella generazione di trombina per un’adeguata emostasi nelle comunicazioni artero-venose ad alta pressione riscontrate nelle angiodisplasie • Nelle particolari condizioni emodinamiche locali delle angiodisplasie si può determinare una riduzione o perdita di tali multimeri con conseguente deficit dei meccanismi procoagulanti ed insorgenza di emorragie occulte o manifeste

42. Sindrome di Heide • Correlazione tra stenosi aortica e emorragie gastrointestinali recidivanti di origine non conosciuta descritta da Heide nel 1958 • Sindrome di Heide: associazione di stenosi aortica calcifica, anemia ferrocarenziale ed emorragie da angiodisplasie gastrointestinali • Warkentin formulò una teoria secondo cui stenosi aortica e angiodisplasia sono due condizioni cliniche legate all’età e tra loro non correlate • L’elemento unificante è rappresentato dall’instaurarsi di una sindrome acquisita di VWD

43. Ipotesi patogenetica sindrome di Heyde ETA’ Angiodisplasia gastrointestinale Stenosi aortica Aumentata proteolisi dei multimeri ad alto P.M. del vWF Aumentata clearance dei multimeri ad alto P.M. del vWF Sostituzione valvolare aortica Riduzione o assenza dei multimeri ad alto P.M. del vWF Normalizzazione dei multimeri ad alto P.M. del vWF Arresto emorragie Emorragie gastrointestinali

44. Approccio invasivo Per via endoscopica Termocoagulazione Elettrocoagulazione Laser fotocoagulazione Infusione di vasopressina Embolizzazione Resezione intestinale Approccio medico Terapia marziale Estro-progestinici Octreotide Talidomide Concentrati di FVIII/vWF Trattamento delle angiodisplasie

45. Trattamento delle angiodisplasie • Laprofilassi a lungo termine con concentrato di FVIII ricco in von Willebrand si è dimostrata efficace e sicura in un paziente affetto da vWD tipo 3 con severe emorragie gastrointestinali recidivanti da angiodisplasie multiple dello stomaco e del colon, refrattarie ad altri trattamenti farmacologici, è può rappresentare un approccio terapeutico utile nei pazienti con severa diatesi emorragica (Coppola, Haemophilia 2006)

46. Manifestazioni cliniche coagulopatie congenite rare

47. Trattamento coagulopatie congenite rare • Deficit fattore VII concentrato plasmaderivato FVII fattore VIIattivato ricombinante • Deficit fattore V, fattore XI, fibrinogeno plasma fresco congelato • Deficit Fattore II,fattore X complesso protrombinico plasma fresco congelato • Deficit fattore XIII concentrato plasmaderivato FXIII plasma fresco congelato

48. Coagulopatie acquisite • Inibitori circolanti (emofilia acquisita, malattia di von Willebrand acquisita) • Paraproteine • Epatopatia • Coagulazione intravascolare disseminata • Deficit di vitamina K (terapia anticoagulante orale)

49. Terapia anticoagulante orale (TAO) e emorragie • La più importante complicanza della terapia anticoagulante orale • Incidenze emorragie totali 15 %/anno maggiori 4.9%/anno fatali 0.9% /anno (Landefeld, 1993) • L’incidenza di complicanze emorragiche è più bassa qualora la TAO sia monitorata da parte di un centro di sorveglianza specificatamente preposto a tale attività emorragie maggiori 0.3-0.5%/anno emorragie cerebrali 0.2%/anno

50. Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico TAO – RISCHIO EMORRAGICO Classificazione degli eventi emorragici Emorragie maggiori • Fatali (dovute all’emorragia) • Intracraniche (con conferma TAC o RMN) • Intra-oculari (con riduzione del visus) • Intra-articolari (articolazioni maggiori) • Retroperitoneali (con conferma TAC, RMN o chirurgica) • Eventi per i quali è stata necessaria una soluzione chirurgica o qualche procedura invasiva • Eventi che hanno provocato una riduzione dell’emoglobina di 2 g/dl o più, o per i quali è stato necessario trasfondere due o più unità di sangue