Lucia Guerra Scientific Advisor Alfa Wassermann

1. Antiossidanti e Neurotrofici in Ginecologia: Nuove Prospettive Terapeutiche Lucia Guerra ScientificAdvisor Alfa Wassermann Ferrara, 25 novembre 2011

2. Stress Ossidativo

3. Patologie correlate a Stress Ossidativo

4. Diabete, ischemia, traumi, alterazioni ormonali, fumo, farmaci, radiazioni Stress Ossidativo e Infiammazione ROS NEUTROFILI ROS IL-1, IL-6, TNF-α e altre citokine NEUTROFILI MACROFAGI MASTOCITI LINFOCITI GRANULOCITI BASOFILI E EOSINOFILI

5. Patologie ginecologiche correlate a Stress Ossidativo Neuropatie Periferiche • Neuropatie secondarie a gravidanza, puerperio o menopausa e/o che causano dolore pelvico o disfunzioni sessuali o urinarie: • Neuropatia del nervo pudendo • Neuropatia genitofemorale • Neuropatia del nervo pelvico • Meralgia parestesica • Sindrome del tunnel carpale • Sciatalgia

6. Patologie ginecologiche correlate a Stress Ossidativo • Dolore pelvico cronico: • Endometriosi • Neuropatia del pudendo • Vulvodinia Infertilità • Disturbi legati alla menopausa • osteoporosi • disfunzioni del pavimento pelvico Sindrome pre-mestruale

8. Acido alfa-lipoico (ALA) Farmaco e Integratore Alimentare ALA formulazione orale 600 mg è in alcuni paesi (es: Germania) un Farmacoregistrato con indicazione nel trattamento della Neuropatia Diabetica ALA formulazione orale a dosaggi compresi fra 300 e 800 mg è registrato in Italia come Integratore Alimentare

9. ALA – Azione Antiossidante Ziegler D. Treat Endocrinol 2004; 3(3):173-189 Ziegler D et al. Diabetes Care 2006; 29: 2365-70

10. ALA e Metabolismo Energetico Ziegler D. Treat Endocrinol 2004; 3(3):173-189 Ziegler D. Diabetes Care 2008; 31(2):S255-S261

11. ALA – Azioni a livello Vascolare e Neurovascolare • A livelloendotelialeaumenta la concentrazione diNO, ad azione vasodilatatoria • Inibiscel’espressionedellemolecole di adesioneVCAM-1 nelle cellule endoteliali, riducendo la capacità di adesionedei monociti-macrofagi • Riducesignificativamenteilivellicircolanti di IL-6 e PAI-1 (citochineinfiammatorie) e migliora la funzionalitàendoteliale in pazienti con sindromemetabolica • Minimizzaidannida ischemia/riperfusioneriducendoiradicaliliberi formatisi in seguito al metabolismoanaerobio Sola S. et al. Circulation 2005;111:343-348 Ziegler D. Treat Endocrinol 2004; 3(3):173-189 Kunt et al. Clin Sci 1999;96:75-82a

12. Maggiore potere antiossidante Antiossidanti Primari

13. SOD - MedLine Parole chiave ALA SOD Totale citazioni 2.834 225 912 34 40.832 2.059 7.818 201 generale generale review titolo titolo review Farmacologia 1.128 54 509 17 4.856 100 1.239 27 generale generale review titolo titolo review Clinica 409 194 126 33 4.056 1.616 713 156 generale generale review titolo titolo review

14. SOD – Attività sui Mediatori della Flogosi Sasaki H et al. Protective role of copper, zinc SOD against UVB-induced injury of the human keratinocyte line HaCaT. J Invest Dermatol 2000;114(3):502-507

15. SOD Attività Neuroprotettiva della Formulazione Orale Studio su topi immobilizzati 12 ore al giorno (RS) e trattati con Vitamina E (VE) o SOD per os per 5 settimane. Risultati: Il gruppo trattato con SOD ha mostrato una maggiore capacità di apprendimento, a differenza del gruppo trattato con vitamina E. Le analisi immunoistochimiche sull’ippocampo hanno mostrato una minore perossidazione lipidica e una maggiore capacità rigenerativa in seguito al trattamento con SOD. SOD Nakajima S et Al. Oral supplementation with melon superoxide dismutase extract promotes antioxidant defences in the brain and prevents stress-induced impairment of spatial memory. Behavioural Brain Research 2009;200:15–21

16. Neurotrofici: Acidoγ-Linolenico (GLA) Componente essenziale della membrana cellulare Fluidità di membrana Velocità di conduzione Precursore eicosanoidi (prostaglandine serie 1) • Attività: • Antiflogistica • Antiaggregante • Antiproliferativa Jones PJ et Al. Metabolism 2008 - Singh S et Al. J Exp Biol 2008

17. Ruolo di Antiossidanti e Neurotrofici in ginecologia

18. “Gli antiossidanti possono migliorare il dolore pelvico cronico senza causare effetti indesiderati. La terapia dietetica con antiossidanti può essere considerata una nuova efficace strategia per il trattamento a lungo termine del dolore pelvico cronico”.

19. Dolore pelvico cronico Dolore cronico di tipo nocicettivo infiammatorio o neuropatico che perdura da più di 6 mesi. Le più comuni cause di dolore pelvico cronico sono: • Neuropatia del nervo pudendo • Vulvodinia (idiopatica, dolore probabilmente neuropatico) • Endometriosi • Cistite interstiziale • Malattia infiammatoria cronica dell’intestino

20. Neuropatie Periferiche • Neuropatie secondarie a gravidanza, puerperio o menopausa e/o che causano dolore pelvico o disfunzioni sessuali o urinarie: • Neuropatia del nervo pudendo • Neuropatia genitofemorale • Neuropatia del nervo pelvico • Meralgia parestesica • Sindrome del tunnel carpale • Sciatalgia

21. ALA in gravidanza La donna in gravidanza è particolarmente predisposta a sviluppare neuropatie come la STC, ma anche la sciatalgia, la meralgia parestesica e altre sindromi da intrappolamento La maggior parte dei Farmaci analgesici che vengono normalmente impiegati nel dolore neuropatico sono controindicati in gravidanza ALA non è controindicato in gravidanza, anche se non esistono studi clinici che ne dimostrino l’effettiva sicurezza. In letteratura non sono comunque riportati effetti negativi di ALA in gravidanza. Studi su animale hanno dimostrato un effetto protettivo di ALA sul feto in madri diabetiche o alcoliste. In gravidanza l’impiego di qualunque integratore alimentare deve essere deciso dal medico sulla base di una valutazione del rischio/beneficio Padmanabhan R Beneficialeffectofsupplementallipoic acid on diabetes-inducedpregnancy loss in the mouse.Ann N Y Acad Sci 2006;1084:118-31 Antonio AM. Effectsoflipoic acid on antiapoptoticgenes in control and ethanol-treatedfetalrhombencephalicneurons. BrainRes 2011;1383:13-21 Moore RM Alpha-lipoic acid inhibitsthrombin-inducedfetal membrane weakening in vitro. Placenta 2010;31(10):886-92

22. ROS e Endometriosi

24. Lo stress ossidativo risulta aumentato nel sangue e nel fluido peritoneale di donne affette da endometriosi rispetto a controlli sani BJOG 2011;118(1):6-16

25. Le cellule endometriosiche producono elevate quantità di O2.- E’ stato dimostrato che il O2.- induce non solo infiammazione ma anche proliferazione cellulare in cellule endometriosiche, con meccanismo analogo a quello osservato per le cellule tumorali

26. Diversi studi recenti hanno dimostrato che alti livelli di ROS incidono negativamente sulla fertilità. Lo stress ossidativo è riconosciuto come uno dei fattori patogenetici dell’infertilità legata a varie cause, fra cui l’endometriosi.

27. ROS e Infertilità femminile e maschile

29. Diversi studi hanno dimostrato che gli antiossidanti proteggono gli spermatozoi da apoptosi e necrosi, migliorano la qualità dello sperma nei fumatori, riducono il danno da congelamento, migliorano la mobilità degli spermatozoi e in generale migliorano l’outcome della procreazione assistita.

30. L’acido alfa-lipoico (ALA) ha dimostrato di migliorare quantitativamente e qualitativamente la spermatogenesi in animali esposti a solventi organici tossici in modo significativo rispetto al controllo.

31. ROS e postmenopausa

32. ALA e osteoporosi ALA ha dimostrato di indurre l’espressione di geni che promuovono osteosintesi e di inibire l’espressione di geni coinvolti nel riassorbimento osseo in modello animale di topo sottoposto a dieta ad alto contenuto lipidico. Controlli sani Controlli ALA

33. Disfunzioni del Pavimento Pelvico Nella donna anziana Nel post-parto Denervazione del pavimento pelvico Lesione del nervo pudendo o delle terminazioni nervose per lacerazioni o episiotomia Le disfunzioni del pavimento pelvico possono comportare problemi di controllo della minzione e della defecazione, problemi sessuali e dolore Sono disfunzioni correlate all’età, ma possono presentarsi anche come conseguenza del parto. Nel primo caso la problematica è conseguente ad una progressiva denervazione del pavimento pelvico (verificata con elettromiografia), nel secondo caso al trauma causato dal parto, che può danneggiare il nervo pudendo o alcune sue branche causando una neuropatia che può perdurare a lungo se non trattata. Antiossidanti e neurotrofici possono migliorare la funzionalità nervosa e dunque il deficit funzionale

34. Acidi grassi essenziali e sindrome premestruale Omega-3 e Omega-6 (fra cui l’acido gamma linolenico, GLA) hanno dimostrato di esercitare effetti positivi sulle alterazioni dell’umore e sulla depressione di varia origine.

35. Studio randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo su 120 donne affette da sindrome premestruale (PMS). Gruppo A: 1g/die FA (acidi grassi polinsaturi essenziali) Gruppo B: 2g/die FA (acidi grassi polinsaturi essenziali) Gruppo C: placebo Durata del trattamento: 6 mesi

36. Risultati: punteggio PRISM Miglioramento significativo della sintomatologia dopo 3 mesi di trattamento

37. CONCLUSIONI • Lo stress ossidativo si sviluppa in seguito ad uno squilibrio fra presenza di agenti ossidanti e capacità di difesa antiossidante endogena • Lo stress ossidativo è un elemento patogenetico comune a numerose patologie di pertinenza ginecologica: • Neuropatie periferiche • Vulvodinia • Endometriosi • Infertilità • Osteoporosi • Disfunzioni del pavimento pelvico

38. CONCLUSIONI • L’ALA è l’antiossidante che ha dimostrato negli studi clinici maggiori effetti sia sui sintomi che sui deficit di conduzione nervosa nelle Neuropatie Periferiche • La SOD, antiossidante primario al vertice della piramide degli antiossidanti, rappresenta una importante novità nel panorama della terapia su base patogenetica di neuropatie e patologie infiammatorie

39. CONCLUSIONI • Gliacidi grassi polinsaturi essenziali presentano una azione neurotrofica particolarmente utile nel trattamento delle neuropatie periferiche in associazione all’ALA e hanno dimostrato in studi clinici efficacia nel ridurre i sintomi associati alla sindrome premestruale

40. GRAZIE PER L’ATTENZIONE