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UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI TORINO SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN BIOCHIMICA CLINICA. UN MODELLO MURINO DI TUMORIGENESI UTILE PER SVILUPPARE NUOVI APPROCCI ALLA TERAPIA DEL RABDOMIOSARCOMA. Dott. Chiara Prunotto. Università di Torino - CeRMS. HGF e recettore Met. shRNA.

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Presentation Transcript
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UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI TORINO

SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN BIOCHIMICA CLINICA

UN MODELLO MURINO DI TUMORIGENESI UTILE PER SVILUPPARE NUOVI APPROCCI ALLA TERAPIA DEL RABDOMIOSARCOMA

Dott. Chiara Prunotto

Università di Torino - CeRMS

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Il ruolo fisiologico di HGF/met nel muscolo adulto

HGF

Holguin HC. and Olwin BB., Developmental Biology, 2004

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RABDOMIOSARCOMA

È il più comune sarcoma dei tessuti molli Rappresenta 11% dei sarcomi pediatrici

Ipotizzata un’origine mesenchimale/muscolare

Ad oggi non sono chiari i meccanismi molecolari coinvolti nella sua eziologia e mantenimento.

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MET potrebbe essere un target nella terapia dei rabdomiosarcomi?

HGF/Met sono espressi in cellule di rabdomiosarcoma umano alveolare e embrionale

Silenziando l’espressione di Met in cellule ERMS o ARMS:

blocca la proliferazione, la sopravvivenza e l’invasività, si attiva apoptosi

Iniettando in topi nudi cellule di ERMS o ARMS, in seguito al silenziamento di Met, si ha blocco della crescita neoplastica e la riduzione della massa tumorale

slide9

Tetracycline-controlled transactivator (tTA)

MCK promoter

+Dox

-Dox

tTA

Transcription

Transcription

EGFP

HGF

Bidirectional pBI “responder” vector

Modello murino di espressione inducibile (tet-off) di HGF nel muscolo

slide10

Vis

Fluo

Espressione di eGFP in topi MCKtTA-HGF

slide11

Espressione di mRNA di HGF

in muscoli di topi MCKtTA-HGF

slide12

… in vivo

GFP

… in vivo

Muscle

- DOX

+ DOX

HGF

Espressione del transgene può essere modulata in vivo

slide13

Aumento della proliferazione di cellule satelliti

in topi MCKtTA-HGF

Pax7

MCK HGF

MCK

38%

Pax7

Ki67

Ki67

41%

slide14

Una subpopolazione di cellule satelliti

potrebbe agire come “cancer stem cell”

nello sviluppo dei rabdomiosarcomi?

HGF-INK4a -/-

MCK-INK4a -/-

MCK/HGF/INK4a -/- (MHI)

slide16

Tutti i topi MHI sviluppano rabdomiosarcomi

Alcuni topi MHI sviluppano anche iperplasia muscolare

MCK

MHI

MCK

MHI

progressione da muscolo normale a neomiogenesi a tumore
Progressione da muscolo normale a neomiogenesi a tumore

Tessuto muscolare

Nuove fibre

Neoplasia

Ki67

Pax7

Met

slide18

Molti tumori hanno caratteristiche simili alle caratteristiche dei ERMS umani

Fluo

Vis

hERMS

topi MHI

slide22

+ DOX

- DOX

- DOX

- DOX

HGF

HGF

HGF

-

HGF

-

HGF

HGF

Resident satellite cell

MCK-expressing myotube

Alcune cellule satelliti attivate da HGF si differenziano, altre accumulano ulteriori lesioni genetiche e diventano tumorigeniche

HGF release

New fibers

RMS

HGF

HGF

Newly formed fibers

Aberrant tumorigenic myoblasts

Activated satellite cell

conclusioni
CONCLUSIONI
  • La cellula satellite è la più probabile cellula d’origine del rabdomiosarcoma.
  • Si conferma il sinergismo tra l’attivazione dell’asse HGF/Met e la perdita dei soppressori p19ARF e p16 INK4a.

Lavoro futuro

  • Il segnale innescato da Met è indispensabile al mantenimento del tumore ?
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Un sentito ringraziamento

Prof. Carola Ponzetto

Dott. Riccardo Taulli

Università di Torino-CeRMS