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Metabolismo de Nucleótidos . Profesor: Dr Marcelo O. Lucentini Aux.doc.: Eva Bilbao. Bases Principales. Púricas Adenina Guanina Pirimídicas Citosina Timina

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Presentation Transcript
metabolismo de nucle tidos

Metabolismo de Nucleótidos

Profesor: Dr Marcelo O. Lucentini

Aux.doc.: Eva Bilbao

slide2

Bases Principales

Púricas

Adenina

Guanina

Pirimídicas

Citosina

Timina

Uracilo

slide3

Otras bases

del catabolismo de las bases púricas

Hipoxantina

Xantina

Ácido úrico último catabolito excretado por orina

De la síntesis de las bases pirimidicas

Ácido orótico

vegetales

de té ------ teofilina

de café --- cafeína

de cacao -- teobromina

slide4

Bases sintéticas para farmacología

  • Ejemplos:
  • 5-yodo-2-desoxiuridina(análogo de timidina)
  • queratitis hepática
  • 5-fluorouracilo (análogo de timina)
  • infecciones virales y cancer
  • 6-mercaptopurina
  • usados en trasplantes de órganos
  • Alopurinol (análogo de purinas)
  • hiperuricemia y gota
slide5

Funciones

  • Monómeros de ADN y ARN
  • ATP transporte y fuente de alta energía
  • AMPc y GMPc señales reguladoras 2°mensaj.
  • Parte de coenzimas NAD, FAD y NADP
  • Parte de S-adenosilmetionina, dador de metilos
  • Intermediarios de altaE
    • metabolismo de HdeC:UDP-glu y UDP-gal
    • síntesis de lípidos:CDP-acilglicerol
slide6

Digestión

Ingesta Nucleoproteínas

enzimas proteolíticas pancreáticas

ácidos nucleicos

ribonucleasas y desoxirribonucleasas

mononucleótidos

nucleotidasas y fosfatasas

nucleósidos

fosforilasa

intestinal absorción

bases púricas o pirimídicas

se catabolizan casi totalmente sin usar

slide7

Activación de la Ribosa-5-fosfato

-O

O=P O CH2 O H ATP AMP

-O

H H OH PRPP sintetasa

Ribosa-5- HO OH

Fosfato

-O O

O=P O CH2 H O O

-O O P O P O-

H H O- O-

5 fosforribosil

1-pirofosfato HO OH

precursor de la síntesis de bases

slide8

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

síntesis de novo

Vias Costo energético alto

de recuperación

Costo energético bajo

slide9

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

De novo Procedencia de cada átomo

CO2 respiratorio

Aspartato C6C5 N7 Glicina

N1

C8

C2 N5, N10-Meteniltetra

N3 C4 N 9 hidrofolato

N10-Formiltetraribosa-P

hidrofolato Amida de la glutamina

IMP

slide10

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

1° paso limitante

Glutamina N9 del imidazol

2°paso

Glicina C4 , C5 y N7 del imidazol

3°paso

Tetrahidrofolato C8 del imidazol

4° paso

Glutamina N3 del fenol

5° paso

Cierre del anillo imidazol

slide11

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

6° paso

CO2 C6 del fenol

7° paso

Aspartato N1 del fenol

8° paso

Liberación de fumarato

9° paso

Tetrahidrofolato C2 del fenol

10° paso

Cierre del fenol IMP

slide12

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

Síntesis de AMP a partir de IMP

Ácido inosínico (IMP)

+ GTP GDP + Pi

Aspartato Ácido Adenilosuccínico

Ácido Fumárico

Ácido Adenílico (AMP)

slide13

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

Síntesis de GMP a partir de IMP

Ácido Inosínico (IMP)

NAD+ + H2O

NADH

Ácido Xantílico

H2O + ATP + Glutamina

(o NH3)

AMP + P Pi + Glutamato

Ácido Guanílico (GMP)

slide14

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

Gasto energético de novo

7 ATP

síntesis del PRPP 2 ATP

2° paso 1 ATP

4° paso 1 ATP

5° paso 1 ATP

7° paso 1 ATP

síntesis de AMP o GMP 1 ATP

slide15

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

Gasto energético de recuperación

2 ATP

De la síntesis de PRPP

90 % de las purinas libres son

Recuperadas y recicladas

slide16

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

Vías de recuperación

HGPRTasa

Guanina + PRPP GMP + P Pi

HGPRTasa

Hipoxantina + PRPP IMP + P Pi

APRTasa

Adenosina + PRPP AMP + P Pi

slide17

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

Síndrome de Lesch – Nyhan

HGPRTasa PRPP

IMP y GMP

+ + síntesis de novo

Hiperuricemia

slide18

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

Síndrome de Lesch – Nyhan

  • Síntomas Neurológicos
  • Espasticidad
  • Retardo mental
  • Automutilación
  • Muerte por falla renal por depósitos
  • de urato monosódico
slide19

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

Formación de di y tri- fosfatos

GMP + ATP GDP + ADP

GDP + ATP GTP + ADP

AMP + ATP ADP + ADP

slide20

Catabolismo de bases púricas

1º paso Adenosina

NH2 N

N adenosina

deaminasa

H

N N H2O NH3

Ribosa

O

N

HN

Inosina

H

N N

Ribosa

slide21

Catabolismo de bases púricas

2° paso

P Ribosa-1-P Hipoxantina

O

HN N

Inosina

nucleósido de purina

Fosforilasa N NH

slide22

Catabolismo de bases púricas

3° paso

H2O + O2 H2O2xantina

O N

Hipoxantina HN

xantina

oxidasa O NH

NH

slide23

Catabolismo de bases púricas

1° pasoguanosina

O

HN N nucleósido de purina

fosforilasa

H2N N N

P Ribosa-1-P

Ribosa

O

HN N

guanina H2N

N NH

slide24

Catabolismo de bases púricas

2° paso

H3N xantina

O

HN N

guanina

guanasa O

H N NH

slide25

Catabolismo de bases púricas

Último paso ambas bases

xantina

H2O + O2 H2O2 ácido úrico

O

HN HN

O

xantina O

oxidasa H N NH

Orina

slide26

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

síntesis de novo

Vias Costo energético alto

de recuperación

Costo energético bajo

slide27

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

N de la glutamina C4

N3 C5

del carbamilo del ácido

C del CO2 C2 C6 aspártico

N1

slide28

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

De novo

1° paso

Glutamina + CO2 + 2 ATP Carbamoil – P

2° paso limitante

Carbamoil – P + Aspartato N – carbamoil

aspartato

3° paso

Cierre del anillo fenol Dihidroorotato

slide29

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

4° paso oxidación

Dihidroorotato + NAD+ Orotato + NADH + H+

5° paso adición de la ribosa

Orotato + PRPP Orotidina 5’monofosfato

(OMP)

6° paso descarboxilación

OMP Uridina 5’monofosfato + CO2

UMP

slide30

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

Aciduría Orótica

orotato

fosforribosil ácido orótico

transferasa

OMP

orotidilato

descarboxilasa OMP

UMP

slide31

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

Aciduría Orótica

  • Síntesis de ADN, dificultades en tejidos de rápida proliferación como hematopoyéticos Anemia
  • de cristales de ácido órótico en la orina, color naranja
  • Tratamiento con uridina en forma oral
slide32

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

Formación de di y tri- fosfatos

UMP + ATP UDP + ADP

UDP + ATP UTP + ADP

slide33

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

Formación de CTP

UTP + Glutamina

O + ATP

HN2

CTPsintetasa

O CTP

N NH2

R 5 – P –P –P N

O N

R 5 –P –P -P

slide34

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

Gasto energético de novo

4 ATP

Síntesis de PRPP 2 ATP

1° paso síntesis de UTP 2 ATP

slide35

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

De recuperación

Pirimidina fosforribosil transferasa

Orotato + PRPP OMP + P Pi

Uracilo + PRPP UMP + P Pi

Timina + PRPP TMP + P Pi

slide36

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

Gasto energético de recuperación

2 ATP

Síntesis de PRPP 2 ATP

slide37

Catabolismo de bases pirimídicas

1° paso2° paso

Citosina NH3

NH2 ½ O2 NADPH +H+

N H Uracilo

O NADP+

H HN H

O NH Dihidrouracilo

OHO

NH HN H

H

H

O H

NH

slide38

Catabolismo de bases pirimídicas

3° paso COO-

H2N CH2

DihidrouraciloC CH2

H2O O NH

4° paso β-Ureidopropionato

(N-carbamil-β-alanina)

H2O

β-alanina

H3N+-CH2-CH2-COO-

O2

CH3-COO- CO2 + NH3

slide39

Catabolismo de bases pirimídicas

1°paso

O NADPH + H+

CH3

H N NADP+

O O CH3

NH HN H β-Ureido

Timina H isobutirato

OHCOO- CH2

2°paso NH H2N C

Dihidrotimina H2O H

C CH2

O NH

slide40

Catabolismo de bases pirimídicas

3°paso

β-Ureidoisobutirato

H2O

H3N+ - CH2 –CH – COO-

CO2 + NH3 CH2

β-Aminoisobutírico

slide41

Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos

ADP dADP

GDP dGDP

CDP dCDP

Ribonucleótido reductasa

Tiorredoxina Tiorredoxina

Reducida Oxidada

Tiorredoxina reductasa

NADP+ NADPH

slide42

Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos

Formación de TMP

dUDP dUMP

timidilato

sintetasa

N5-N10-metilen

H4-folato dTMP

H2-folato O

HN CH

dihidrofolato N5-N10-metilen

reductasa H4-folato O N

dR 5-P

slide43

Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos

Metotrexato:

inhibidor de la dihidrofolato reductasa

N5-N10-metilen H4-folato

formación de dTMP

síntesis de ADN

Terapia de cancer