Μελέτη ATAC

1. Μελέτη ATAC Δεδομένα διάμεσης παρακολούθησης διάρκειας 100 μηνών The ATAC Trialists’ Group. Lancet Oncol 2007; In press

2. Εισαγωγή • Ο πρωτεύων στόχος της θεραπείας του Πρώιμου Καρκίνου του Μαστού είναι η πρόληψη της υποτροπής • Το όφελος της ταμοξιφαίνης στην επανεμφάνιση του όγκου και τη θνησιμότητα είναι επαρκώς τεκμηριωμένο • Εντούτοις, τα ποσοστά υποτροπών είναι >2% ετησίως σε μακροχρόνια βάση και >30% των γυναικών αναπτύσσουν υποτροπιάζουσα νόσο εντός διαστήματος 15 ετών1 • Κλινικές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι οι αναστολείς αρωματάσης μειώνουν περαιτέρω τα ποσοστά υποτροπής και υπερέχουν ως προς το προφίλ ανεκτικότητας συγκριτικά με την ταμοξιφαίνη, κατά τη διάρκεια της χορήγησης τους ως επικουρική θεραπεία2–4 • Αρκετά ερωτήματα αναφορικά με τους ΑΑ παραμένουν αναπάντητα – συμπεριλαμβανομένου του βαθμού στον οποίο τα θεραπευτικά οφέλη εξακολουθούν να υφίστανται σε βάθος χρόνου, ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας 1EBCTCG overview. Lancet 2005; 365: 1687-17172ATAC Trialists’ Group. Lancet 2005; 365: 60-623Coates et al. J Clin Oncol 2007; 25: 486-924Coombes et al. Lancet 2007; 369: 559-70 AΑ, αναστολείς αρωματάσης

3. Σχεδιασμός της μελέτης ATAC Μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με διηθητικό καρκίνο του μαστού (n = 9366) Χειρουργείο ακτινοθεραπεία χημειοθεραπεία Τυχαιοποίηση 1:1:1 για 5 έτη Ταμοξιφαίνη (n = 3116) Αναστροζόλη (n = 3125) Συνδυασμός n=3125 Διεκόπη ακολούθως της αρχικής ανάλυσης λόγω απουσίας οφέλους ως προς την αποτελεσματικότητα ή ανοχή συγκριτικά με το σκέλος της ταμοξιφαίνης ITT πληθυσμός n = 3125 Πληθυσμός ασφάλειας n = 3092 HR+ υποπληθυσμόςn = 2618 ITT πληθυσμός n = 3116 Πληθυσμός ασφάλειας n = 3094 HR+ υποπληθυσμόςn = 2598 ITT: με πρόθεση για θεραπεία, HR+:θετικόςορμονικός υποδοχέας

4. Μελέτη Αξιολόγησης του Arimidex καιτης Ταμοξιφαίνης Χορηγούμενα ως Μονοθεραπεία ή σε Συνδυασμό (μελέτη ATAC)[‘Arimidex’, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) trial] • Τα δεδομένα της μελέτης ATAC είναι αδιαμφισβήτητα και ώριμα κατόπιν μακροχρόνιας παρακολούθησης1–3 • Η αναστροζόλη παρατείνει σημαντικά την ελεύθερη νόσου επιβίωση και το χρόνο έως την υποτροπή συγκριτικά με την ταμοξιφαίνη1–3 • Η αναστροζόλη είναι καλύτερα ανεκτή από την ταμοξιφαίνη2 • Από τα δεδομένα διάμεσης παρακολούθησης 68 μηνώνπροκύπτει ότι τα παρατηρούμενα οφέλη αποτελεσματικότητας εξακολουθούν να υφίστανται για τουλάχιστον ένα έτος ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας3 1The ATAC Trialists’ Group.Lancet 2002; 359: 2131-392The ATAC Trialists’ Group. Lancet Oncol 2006; 7: 633-433ATAC Trialists’ Group. Lancet 2005; 365: 60-62

5. Αναλύσεις αποτελεσματικότητας • Οι αναλύσεις αποτελεσματικότητας πραγματοποιήθηκαν τόσο στον ITT πληθυσμό όσο και στην περισσότερο κλινικά σχετιζόμενη υποομάδατων HR+ ασθενών (84% επί του συνόλου των ασθενών) • Οι καμπύλες επιπολασμού Kaplan-Meier παρατίθενται μόνο για τον HR+ πληθυσμό • Πρωτεύον τελικό σημείο: • Ελεύθερη νόσου επιβίωση • Δευτερεύοντα τελικά σημεία: • Χρόνος έως την υποτροπή • Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή • Ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού • Θάνατοςανεξαρτήτως αιτιολογίας • Θάνατος ακολούθως υποτροπής • Θάνατος απουσία υποτροπής

6. Αναλύσεις ασφάλειας • Όλα τα ανεπιθύμητα συμβάματα που συνέβησαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας καταγράφηκαν • Ακολούθως της θεραπείας*, όλα τα κατάγματα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα συνέχισαν να καταγράφονται, με τυφλοποίηση, έως τη χρονική στιγμή της υποτροπής ή του θανάτου *14 ημέρες μετά το πέρας της θεραπείας

7. ATAC επιπρόσθετη παρακολούθηση(όλοι οι ασθενείς σε μονοθεραπεία) Διάμεση παρακολούθηση (μήνες έως το θάνατο) Έτη παρακολούθησης γυναικών (έως το θάνατο) Συνολικά συμβάματα Χρόνος έως την υποτροπή Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή Ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού Θάνατοςανεξαρτήτως αιτιολογίας Θάνατος ακολούθως υποτροπής Θάνατος άνευ υποτροπής Μάρτιος 2007(n = 6241) 100 46202 1704 1183 911 148 1253 732 521 Μάρτιος 2004(n = 6241) 68 33465 1226 898 699 94 831 503 328 Αύξηση (%) 32 (47) 12737 (38) 478 (39) 285 (32) 212 (30) 54 (57) 422 (51) 229 (46) 193 (59)

8. Σύνοψη των τελικών σημείων(A έναντι T)(όλοι οι ασθενείς) 95% CI (0.82-0.99) (0.73-0.91) (0.75-0.98) (0.49-0.94) (0.89-1.12) (0.79-1.05) (0.94-1.33) p-τιμή Αρ. συμβαμάτων 817 v 887 538 v 645 424 v 487 61 v 87 629 v 624 350 v 382 279 v 242 Αναλογία κινδύνου Τελικό Σημείο Ελεύθερη νόσου επιβίωση Χρόνος έως την υποτροπή Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή Ετερόπλευρος καρκίνος μαστού Θάνατοςανεξαρτήτως αιτίας Θάνατον κατόπιν υποτροπής Θάνατος άνευ υποτροπής 0.90 0.025 0.0004 0.81 0.022 0.86 0.02 0.68 1.00 0.99 0.91 0.2 0.2 1.12 Α: αναστροζόλη, T: ταμοξιφαίνη, CI, διάστημα εμπιστοσύνης

9. Σύνοψη των τελικών σημείων(A έναντι T)(HR+ ασθενείς) Τελικό σημείο Ελεύθερη νόσου επιβίωση Χρόνος έως την υποτροπή Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή Ετερόπλευρος καρκίνος μαστού Θάνατος ανεξαρτήτως αιτίας Θάνατος ακολούθως υποτροπής Θάνατος άνευ υποτροπής Αναλογία κινδύνου 95% CI (0.76-0.94) (0.67-0.87) (0.72-0.97) (0.42-0.85) (0.86-1.11) (0.75-1.07) (0.87-1.26) p-τιμή Αρ. συμβαμάτων 618 v 702 391 v 494 305 v 357 50 v 80 472 v 477 245 v 269 227 v 208 0.85 0.003 0.76 0.0001 0.84 0.022 0.004 0.60 0.97 0.7 0.2 0.90 0.6 1.05 Α: αναστροζόλη, T: ταμοξιφαίνη, HR+: θετικός οιστρογονικός υποδοχέας, CI: διάστημα εμπιστοσύνης

10. Τελικά σημεία αποτελεσματικότητας για όλους τους ασθενείς και τους HR+ ασθενείς Hazard ratio* Hazard ratio Όλοι οι ασθενείς (ITT)HR+ ασθενείς Υπέρ αναστροζόλης (A) Υπέρ ταμοξιφαίνης (T) Όλοι οι ασθενείς HR+ασθενείς 0.90 0.85 Ελεύθερη νόσου επιβίωση 0.81 0.76 Χρόνος έως την υποτροπή 0.86 0.84 Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή Ετερόπλευρος καρκίνος μαστού 0.68 0.60 Θάνατος ανεξαρτήτως αιτίας 1.00 0.97 Θάνατος ακολούθως υποτροπής 0.91 0.90 Θάνατος άνευ υποτροπής 1.12 1.05 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.5 2.0 Αναλογία κινδύνου (A / T) και 95% CI * Αναλογία κινδύνου

11. 30 25 20 Ταμοξιφαίνη (T) Αναστροζόλη (A) 15 10 5 0 Σε κίνδυνο:AT 26182598 25412516 24532400 23612306 22782196 21592075 19951896 18011711 14921396 608547 Ελεύθερη-νόσου επιβίωσηHR+ ασθενείς 29.9% 30 Ασθενείς(%) HR 0.85 95% CI (0.76, 0.94) p-τιμή 0.003 HR+ 25 25.8% 20 16.4% 15 10 13.9% 5 Απόλυτη διαφορά 2.5% 4.1% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος παρακολούθησης (έτη) HR:Αναλογία κινδύνου, CI:διάστημα εμπιστοσύνης

12. Χρόνος έως την υποτροπήHR+ ασθενείς Tαμοξιφαίνη (T) Aναστροζόλη (A) Σε κίνδυνο:AT 26182598 25412516 24532400 23612306 22782196 21592075 19951896 18011711 14921396 608547 Ασθενείς(%) 30 30 HR* 0.76 95% CI (0.67, 0.87) p-τιμή 0.0001 25 25 HR+ 21.8% 20 20 15 15 12.5% 17.0% 10 10 9.7% 5 5 4.8% 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος παρακολούθησης (έτη) * ΗR: αναλογία κινδύνου

13. Tαμοξιφαίνη (T) Αναστροζόλη (A) Σε κίνδυνο:AT 26182598 25412516 24532400 23612306 22782196 21592075 19951896 18011711 14921396 608547 Χρόνος έως την υποτροπήHR+ ασθενείς Ασθενείς(%) 30 30 HR 0.76 95% CI (0.67, 0.87) p-τιμή 0.0001 25 25 HR+ 21.8% 20 20 15 15 12.5% 17.0% 10 10 9.7% 5 5 Απόλυτη διαφορά 2.8% 4.8% 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος παρακολούθησης (έτη)

14. Με ποιο τρόπο το απόλυτο όφελος συγκρίνεται με άλλες μελέτες; • 5 έτη ταμοξιφαίνης έναντι 2 ετών ταμοξιφαίνης • Μια απόλυτη μείωση της τάξης του 2.7% (11.6% στα 5 έτη ταμοξιφαίνης έναντι 14.3% στα 2 έτη)2 • Χημειοθεραπεία με βάση την ανθρακυκλίνη έναντι χημειοθεραπείας με CMF (συνδυασμό κυκλοφωσφαμίδης– μεθοτρεξάτης– 5-φθοριοουρακίλης) • Αναφορικά με την υποτροπή, τη θνησιμότητα λόγω καρκίνου του μαστού και τη συνολική θνησιμότητα, η απόλυτη διαφορά είναι κατά προσέγγιση 3%στα 5 έτη και4%στα 10 έτη3 • Στη μελέτη ATAC, στον πληθυσμό των HR+ ασθενών η απόλυτη διαφορά ως προς την υποτροπή στα 9 έτη είναι4.8%υπέρ της αναστροζόλης1 1ATAC Trialists’ Group, Lancet 2005; 365: 60-62 2EBCTCG overview, Lancet 1998; 351: 1451-1467 3EBCTCG overview: Lancet 2005; 365: 1687-1717

15. Tamoxifen (T) Anastrozole (A) Χρόνος έως την υποτροπή:ομαλοποιημένες εκτιμήσεις κινδύνουHR+ ασθενείς 4.0 4.0 Ετήσια ποσοστά κινδύνου(%) 3.0 3.0 2.0 2.0 1.0 1.0 0.0 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος Παρακολούθησης (έτη)

16. TTR: Carryover effect στη μεταθεραπευτική περίοδο • Τα ποσοστά υποτροπής συνέχισαν να είναι χαμηλότερα με την αναστροζόλη ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας • Στην HR+ υποομάδα, η απόλυτη διαφορά στην υποτροπή αυξήθηκε από 2.8% στα 5 έτη σε 4.8% στα 9 έτη • Η ταμοξιφαίνη παρέχει μια γνωστή μεταφερόμενη επίδραση στα έτη 5-9, το μέγεθος της οποίας προσεγγίζει τα δύο τρίτα του μεγέθους αυτής που παρατηρείται κατά τη διάρκεια της ενεργούς θεραπείας1 • Υφίσταταιένα στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο carryover effect για την αναστροζόλη (HR=0.75, 95% CI 0.61-0.94, p=0.01) TTR: χρόνος έως την υποτροπή 1EBCTCG overview: Lancet 2005; 365: 1687-1717

17. 30 25 20 Tamoxifen (T) Anastrozole (A) 15 10 5 0 Σε κίνδυνο:AT 26182598 25512533 24702440 2393 2363 23202263 22012151 20421982 18541809 15361484 636591 Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή:HR+ ασθενείς Ασθενείς(%) 30 HR 0.84 95% CI (0.72, 0.97) p-value 0.022 HR+ 25 20 15.6% 15 9.1% 13.2% 10 7.8% 5 Απόλυτη Διαφορά 1.3% 2.4% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος Παρακολούθησης (έτη)

18. Tamoxifen (T) Anastrozole (A) Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή:HR+ ασθενείς Ετήσια ποσοστά κινδύνου(%) 3.0 3.0 2.0 2.0 1.0 1.0 0.0 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος Παρακολούθησης (έτη)

19. Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή • Κατά τη διάρκεια της συγκεκριμένης διάμεσης παρακολούθησης των 100-μηνών,παρατηρήθηκε 30% συνολική αύξηση στον αριθμό των απομακρυσμένων υποτροπών συγκριτικά με τα δεδομένα της τελευταίας ανάλυσης των 68 μηνών(911 έναντι 699 συμβάματα) • Τα ομαλοποιημένα διαγράμματα κινδύνου αποδεικνύουν με σαφήνεια ότι τα χαμηλότερα ποσοστά υποτροπής διατηρούνται με την αναστροζόλη, ακόμα και μετά το πέρας της θεραπείας • Τα ποσοστά απομακρυσμένων υποτροπών εξακολούθησαν να αποκλίνουν αυξανομένου του χρόνου παρακολούθησης, και κατέστησαν κατά 1.3% και 2,4% χαμηλότερα για την αναστροζόλη το 5ο χρόνοκαιτον 9ο χρόνο, αντίστοιχα

20. Tamoxifen (T) Anastrozole (A) Σε κίνδυνο:AT 26182598 25412516 24532400 2361 2306 22782196 21592075 19951896 18011711 14931396 608547 Ετερόπλευρος Καρκίνος ΜαστούHR+ ασθενείς Ασθενείς(%) 5 5 HR 0.60 95% CI (0.42, 0.85) p-value 0.004 HR+ 4.2% 4 4 3 3 2.5% 1.8% 2 2 1.0% 1 1 Απόλυτη διαφορά 0.8% 1.7% 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος Παρακολούθησης (έτη)

21. 30 25 20 Tamoxifen (T) Anastrozole (A) 15 10 5 0 Σε κίνδυνο:AT 26182598 25672549 25112504 24452432 23892339 22742227 21022068 19111888 15861551 659620 Θάνατος ανεξαρτήτως αιτίαςHR+ ασθενείς Ασθενείς(%) 30 HR 0.97 95% CI (0.86, 1.11) p-value 0.70 HR+ 25 20 15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος Παρακολούθησης (έτη)

22. Συνολική επιβίωση • Δεν υπήρξε διαφορά ως προς τη συνολική επιβίωση μεταξύ των ομάδων είτε του ITT είτε του HR+ πληθυσμού • Ο μέσος όρος ηλικίας για τη συγκεκριμένη ανάλυση είναι τα 72 έτη επομένως υφίσταται αυξημένος κίνδυνος ύπαρξης σοβαρών συνοδών νοσηροτήτων • Οι θάνατοι λόγω άλλων αιτιών αποτέλεσαν μια σημαντική συνιστώσα της συνολικής επιβίωσης • Στον HR+ πληθυσμό, ποσοστό 48% και 44% των συνολικών θανάτων στα σκέλη αναστροζόλης και ταμοξιφαίνης, αντίστοιχα, προκλήθηκαν από αίτια που δεν σχετίζονταν με το καρκίνο του μαστού • Δεδομένου ότι η θεραπεία επιδρά μόνο στους σχετιζόμενους με το μαστό θανάτους, η πραγματική επίδραση της θεραπείας αμβλύνεται από το υψηλό ποσοστό των προκληθέντων από άλλα αίτια θανάτων

23. Ανταγωνιστικά Αίτια Θνησιμότητας • Σε πρόσφατη μελέτη διερευνήθηκαν οι μη σχετιζόμενοι με καρκίνο του μαστού θάνατοι που επήλθαν σε γυναίκες ηλικίας ≥50 ετώνμε αρνητικούς λεμφαδένες και πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς που έλαβαν επικουρική θεραπείαμε ταμοξιφαίνη • Για τουλάχιστον 10 έτη ακολούθως της διάγνωσης, η μεγάλη πλειονότητα των θανάτων δεν σχετίζονταν με καρκίνο του μαστού Hanrahan et al. J Clin Oncol 2007; 25: 4952-60

24. Θάνατοι λόγω καρκίνου μαστού Θάνατοι λόγω άλλων αιτιών Ανταγωνιστικά Αίτια Θνησιμότητας Ηλικία ≥50 ετώνκαι ER+ Πιθανότητα 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 5 10 15 Χρόνος μέχρι τη διάγνωση (έτη) ER+, θετικός οιστρογονικός υποδοχέας Hanrahan et al. J Clin Oncol 2007; 25: 4952-60

25. Tamoxifen (T) Anastrozole (A) Σε κίνδυνο:AT 26182598 25672549 25112504 24452432 23892339 22742227 21022068 19111888 15861551 659620 Θάνατος ακολούθως της υποτροπήςHR+ ασθενείς Ασθενείς (%) 30 30 HR 0.90 95% CI (0.75, 1.07) p-value 0.20 HR+ 25 25 20 20 15 15 10 10 5 5 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος Παρακολούθησης (έτη)

26. Θάνατος ακολούθως της υποτροπής • Το τελικό σημείο του θανάτου κατόπιν υποτροπής* περιλαμβάνει επίσης εκείνους τους ασθενείς που υποτροπίασαν και ακολούθως απεβίωσαν λόγω άλλων αιτιών • Κατά συνέπεια, υφίσταται κάποιου βαθμού άμβλυνση του αποτελέσματος κατά την εκτίμηση της πραγματικής θνησιμότητας λόγω καρκίνου του μαστού • Η αναστροζόλη μειώνει τον κίνδυνο θανάτου ακολούθως υποτροπής κατά 10% • Παρότι, επί της παρούσης δεν είναι στατιστικά σημαντική (p=0.2), υφίσταται μια 90% πιθανότητα ο χρόνος έως το θάνατο ακολούθως υποτροπής να είναι μεγαλύτερος με την αναστροζόλη * Αναφέρεται προγενέστερα ως ‘θάνατος λόγω καρκίνου του μαστού’ σε προηγούμενες αναφορές της μελέτης ATAC και σε άλλες δημοσιεύσεις

27. Tamoxifen (T) Anastrozole (A) Σε κίνδυνο:AT 26182598 25672549 25112504 24452432 23892339 22742227 21022068 19111888 15861551 659620 Θάνατος χωρίς υποτροπήHR+ ασθενείς Ασθενείς(%) 30 30 HR 1.05 95% CI (0.87, 1.26) p-value 0.60 HR+ 25 25 20 20 15 15 10 10 5 5 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος Παρακολούθησης (έτη)

28. Ανάλυση του χρόνου έως την υποτροπή (A έναντι T) σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά αναφοράς και θεραπείας στον HR+ πληθυσμό ΥπέρΑναστροζόλης Αναλογία κινδύνου(95% CI) ΥπέρΤαμοξιφαίνης Κατάσταση λεμφαδένων Θετική Αρνητική Άγνωστη Μέγεθος όγκου <2cm ≥2cm Κατάσταση Υποδοχέων ER+ / PgR+ ER+ / PgR- Προηγούμενη Χημειοθεραπεία Ναι Όχι Ηλικία <65 έτη ≥65 έτη Όλοι οι ασθενείς 0.84 (0.70-1.00) 0.68 (0.55-0.84) 0.48 (0.23-1.00) 0.81 (0.66-0.98) 0.74 (0.62-0.88) 0.87 (0.74-1.02) 0.42 (0.31-0.58) 0.89 (0.70-1.13) 0.71 (0.61-0.83) 0.76 (0.63-0.91) 0.77 (0.63-0.93) 0.76 (0.67-0.87) 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.5 2.0 Αναλογία κινδύνου (A / T) και 95% CI Α: Αναστροζόλη, T:Ταμοξιφαίνη

29. Ανάλυση υποομάδων ως προς το χρόνο έως την υποτροπή • Το όφελος της αναστροζόλης για το χρόνο έως την υποτροπή παρατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες ανεξαρτήτως των χαρακτηριστικών αναφοράς και θεραπείας • Δεν υπήρξε σημαντική ετερογένεια εντός των θεραπευτικών υποομάδων εξαιρουμένων των ακολούθων: • Η μικρή υποομάδα ER+/PgR- (19% των ER+ ασθενών) για την οποία το όφελος υπέρ της αναστροζόλης ήταν υψηλότερο συγκριτικά με το αντίστοιχο της υποομάδας ER+/PgR+ (p<0.001 για ετερογένεια μεταξύ των συγκεκριμένων υποομάδων) • Η συγκεκριμένη διαφορά δεν παρατηρήθηκε στημελέτη BIG1-98 ή για το υποσύνολο των ασθενών της μελέτη ATAC από τους οποίους συλλέχθηκε ιστός για μεταφραστική έρευνα1,2 Viale et al. J Clin Oncol 2007; 25: 3846-52 Dowsett & Allred. Breast Cancer Res Treat 2007; 100 (Suppl 1)

30. Ασφάλεια και Ανοχή

31. Προκαθορισμένες ΑΕ οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή οποιασδήποτε σοβαρότητας Αναστροζόλη (N = 3092) Ταμοξιφαίνη (N = 3094) Εξάψεις Ναυτία και έμετος Κόπωση / αδυναμία (εξασθένιση) Διαταραχές της διάθεσης Μυοσκελετικές διαταραχές Κολπική αιμορραγία Κολπικό έκκριμα Ισχαιμική καρδιαγγειακή νόσος Ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια Εν τω βάθει φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια Οφθαλμικοί Καταρράκτες Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα† 1102 (35.6) 394 (12.7) 578 (18.7) 599 (19.4) 1104 (35.7) 167 (5.4) 110 (3.6) 130 (4.2) 64 (2.1) 87 (2.8) 48 (1.6) 189 (6.1) 79 (2.5) 1263 (40.8) 358 (12.4) 544 (17.6) 555 (17.9) 915 (29.6) 319 (10.3) 409 (13.2) 106 (3.4) 91 (2.9) 141 (4.6) 75 (2.4) 218 (7.0) 22 (0.7) †συμπεριλήφθηκε ως μη-προκαθορισμένη ανεπιθύμητη ενέργεια που τύγχανε ενδιαφέροντος

32. Σοβαρές Ανεπιθύμητες Ενέργειες: κατά τη διάρκεια και μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας(αριθμός και ετήσια συχνότητα – πληθυσμός ασφάλειας) Κατά τη διάρκεια της θεραπείας Εκτός θεραπείας Έτη παρακολούθησης γυναικών Όλες οι ΣΑΕ Αναστροζόλη 12781 1054 (8.25) Ταμοξιφαίνη 12331 1125 (9.12) Αναστροζόλη 9351 356 (3.81) Ταμοξιφαίνη 9448 339 (3.59) Σχετιζόμενες με τη θεραπεία ΣΑΕ† 153 (1.20) 49 (0.52) 57 (0.60) 284 (2.30) 4 (0.03) Καρκίνος ενδομητρίου 12 (0.10) 1 (0.01) 12 (0.13) Έμφραγμα μυοκαρδίου 33 (0.27) 26 (0.28) 28 (0.30) 34 (0.27) Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 34 (0.28) 22 (0.24) 20 (0.21) 20 (0.16) 375 (2.93) Επεισόδια καταγμάτων* 234 (1.90) 146 (1.56) 143 (1.51) †κατά την κρίση του ερευνητή*ένα ή περισσότερα κατάγματατην ίδια ημέραβάσει των αναφορών των ΑΕ και των ΣΑΕ

33. Σχετιζόμενες με τη θεραπεία ΣΑΕ • Η επίπτωση των σχετιζόμενων με τη θεραπεία σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών παρέμεινε χαμηλότερη με την αναστροζόλη καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης • Στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη επίπτωση των σχετιζόμενων με τη θεραπεία σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στην ομάδα αναστροζόλης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και παρόμοια με την ταμοξιφαίνη ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας • Συγκεκριμένα, η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου με την αναστροζόλη ήταν σημαντικά χαμηλότερη τόσο κατά τη διάρκεια όσο και ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας

34. Νέοι πρωτοπαθείς καρκίνοι σε περιοχές διαφορετικές αυτών του καρκίνου του μαστού προ της υποτροπής Αρ. ασθενών (%) Νέοι πρωτοπαθείς καρκίνοι ΣΥΝΟΛΟ Κεφαλή και αυχένας Ανώτερο γαστρεντερικό Ορθοκολικό Πνεύμονας Δέρμα (μη μελάνωμα) Μελάνωμα Ωοθήκη Ενδομήτριο* Τράχηλος μήτρας Νεφρός / ουροδόχος κύστη Λευχαιμία / λέμφωμα / μυέλωμα Άλλος Αναστροζόλη(n = 3092) 292 (9.4) 12 (0.4) 8 (0.3) 56 (1.8) 42 (1.4) 96 (3.1) 8 (0.3) 12 (0.4) 5 (0.2) 2 (0.1) 17 (0.5) 22 (0.7) 37 (1.2) Ταμοξιφαίνη (n = 3094) 288 (9.3) 5 (0.2) 6 (0.2) 36 (1.2) 24 (0.8) 107 (3.5) 18 (0.6) 26 (0.8) 24 (0.8) 6 (0.2) 15 (0.5) 19 (0.6) 32 (1.0) *περιλαμβάνει τους καρκίνους της μήτρας που δεν προσδιορίζονται ως καρκίνοι του τραχήλου της μήτρας

35. Νέοι πρωτοπαθείς καρκίνοι • Η μοναδική στατιστικά σημαντική διαφορά* που παρατηρήθηκε στη συχνότητα εμφάνισης πρωτοπαθών καρκίνων αφορούσε στο χαμηλότερο αριθμό των καρκίνων ενδομητρίου που σημειώθηκε στο σκέλος της αναστροζόλης • Δεδομένου ότι η ταμοξιφαίνη αυξάνει ως γνωστό τη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του ενδομητρίου,1η εν λόγω διαφορά δεν προκαλεί έκπληξη και θα μπορούσε να είναι αποτέλεσμαείτε της προστασίας από τα μειωμένα επίπεδα οιστρογόνου είτε από την αύξηση που προκαλείται από την ταμοξιφαίνη, ή και από τα δυο • Αριθμητικές διαφορές παρατηρήθηκαν με χαμηλότερες συχνότητες εμφάνισης καρκίνου ωοθηκών και μελανώματος με την αναστροζόλη και χαμηλότερα ποσοστά καρκίνου ορθοκολικού και πνεύμονα με την ταμοξιφαίνη, καμία εκ των οποίων δεν ήταν στατιστικά σημαντική* • Περαιτέρω διερεύνηση απαιτείται προκειμένου να αξιολογηθείεάν οι εν λόγω διαφορές οφείλονται μόνο σε τυχαίες μεταβλητές ή όχι 1Fisher et al. J Natl Cancer Inst 1994;86: 527-37 *μετά από διόρθωση κατά Bonferroni για πολλαπλές συγκρίσεις

36. Θάνατοι ανά θεραπευτική ομάδα(ITT πληθυσμός) Αρ. ασθενών (%) Αιτία θανάτου Συνολικοί θάνατοι Θάνατοι ακολούθως υποτροπής Θάνατοι χωρίς υποτροπή Καρδιαγγειακής αιτιολογίας Αγγειακής εγκεφαλικής αιτιολογίας Δεύτερος πρωτοπαθής καρκίνος μη σχετ. με το μαστό Άλλοι Αναστροζόλη (n = 3125) 629 (20) 350 (11) 279 (9) 67 (2) 25 (1) 84 (3) 103 (3) Ταμοξιφαίνη (n = 3116) 624 (20) 382 (12) 242 (8) 66 (2) 29 (1) 60 (2) 87 (3)

37. Αιτία θανάτου ανά κατάσταση υποτροπής • Προέκυψαν 732 θάνατοι ακολούθως υποτροπής συγκριτικά με 911 απομακρυσμένες υποτροπές (και 1183 υποτροπές σε οποιαδήποτε περιοχή) • Απαιτείται περαιτέρω παρακολούθηση ούτως ώστε να καταστεί δυνατή η εκτίμηση περισσότερων συμβαμάτων προκειμένου να αξιολογηθεί το ποσοστό θνησιμότητας λόγω καρκίνου του μαστού • Δεδομένου ότι όλοι οι τύποι των υποτροπών έχουν σημαντικές επιπλοκές στη μακροχρόνια επιβίωση, μελλοντική ανάλυση αναμένεται με ιδιαίτερο ενδιαφέρον

38. Κατάγματα(συμβαίνουν οποιαδήποτε χρονική στιγμή πριν την υποτροπή) Κατάγματα προ υποτροπής Ασθενείς με ένα ή περισσότεραεπεισόδια καταγμάτων Ισχίο Σπονδυλική στήλη Καρπός / κάταγμα του Colle Όλες οι άλλες περιοχές AN=3092(%) 421(13.6) 49(1.6) 60(1.9) 94(3.0) 270(8.7) TN=3094(%) 311(10.1) 42(1.4) 37(1.2) 83(2.7) 191(6.2) Odds ratio* 1.41 1.17 1.64 1.14 1.46 A έναντι T95% CI 1.21-1.65 0.75-1.82 1.08-2.48 0.84-1.54 1.20-1.77 p-τιμή <0.0001 0.46 0.02 0.4 0.0001 *Πηλίκο ή λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων A:αναστροζόλη, T: ταμοξιφαίνη

39. Συχνότητα επεισοδίων καταγμάτων στη διάρκεια της μελέτης 4 Ετήσια ποσοστά επεισοδίων καταγμάτων (%) Tamoxifen (T) Anastrozole (A) 3 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος από την τυχαιοποίηση (έτη) Σε κίνδυνο: A T 2984 2976 2859 2824 2745 2699 2640 2572 2496 2419 2306 2208 2077 2000 1713 1645 702 659

40. Συχνότητα επεισοδίων καταγμάτων • Η αύξηση της συχνότητας εμφάνισης των επεισοδίων καταγμάτων με την αναστροζόλη φαίνεται ότι σχετίζεται μόνο με την περίοδο ενεργούς θεραπείας και δεν συνεχίζει να υφίσταται ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας • Κατά τη μεταθεραπευτική περίοδο παρακολούθησης η συχνότητα εμφάνισης των επεισοδίων καταγμάτων ήταν παρόμοια για την αναστροζόλη και την ταμοξιφαίνη (IRR=1.03, μη σημαντική) IRR: αναλογία ρυθμού επίπτωσης (incidence rate ratio)

41. Συμπεράσματα • Κατά τη διάμεση παρακολούθηση 100 μηνών, τα δεδομένα έδειξαν ότι η αναστροζόλη υπερέχει σημαντικά έναντι της ταμοξιφαίνης στην πρόληψη όλων των μορφών υποτροπής: • Τοπικοπεριοχική • Ετερόπλευρη • Απομακρυσμένη • Η απόλυτη διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης υποτροπών συνεχίζει να αυξάνει ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας: • HR+ πληθυσμός: 2.8% στα 5 έτηαυξήθηκε σε 4.8% μετά από 9 έτη • HR = 0.75; p=0.01 • Η αναστροζόλη είναι καλώς ανεκτή μακροπρόθεσμα: • Δεν παρατηρήθηκε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης καταγμάτων μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας • Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο κίνδυνος εμφάνισης καταγμάτων κατά τον προσδιορισμό των θεραπευτικών αναγκών, ο οποίος θα πρέπει να αντιμετωπιστεί σύμφωνα με τις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες • Δεν παρατηρήθηκαν εκ νέου αυξήσεις στη νοσηρότητα και θνησιμότητα ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας

42. Συμπεράσματα:τα οφέλη διαρκούν καιοι επιβλαβείς επιδράσειςυποχωρούνμετά το πέρας της θεραπείας Χρόνος έως την υποτροπή Ποσοστά επεισοδίων καταγμάτων 4 Ασθενείς(%) 30 Ετήσια ποσοστά επεισοδίων καταγμάτων(%) Tamoxifen (T) Anastrozole (A) Tamoxifen (T) Anastrozole (A) 25 21.8% 3 20 2 15 12.5% 17.0% 10 1 9.7% 5 Απόλυτη διαφορά 2.8% 4.8% 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Χρόνος παρακολούθησης (έτη) Χρόνος από την τυχαιοποίηση (έτη)

43. Συμπεράσματα • Υπάρχουν στατιστικά σημαντικές αποδείξεις αναφορικά με την ύπαρξη μεγαλύτερου carryover effect σε βάθος χρόνου με την αναστροζόλη συγκριτικά με την ταμοξιφαίνη • Η έναρξη θεραπείας με αναστροζόλη έχει σημαντική επίδραση στην έκβαση για διάστημα διάρκειας τουλάχιστον 9 ετών, ακολούθως της διάγνωσης • Η αναστροζόλη χορηγούμενη ως αρχική επικουρική θεραπεία θα πρέπει να θεωρείται πρότυπο θεραπείας για τις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ορμονοευαίσθητο πρώιμο καρκίνο του μαστού