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LA NEUTROPENIA FEBBRILE. Anna Marina Liberati Istituto di Medicina Interna e Scienze Oncologiche Policlinico Monteluce Perugia. ORIGINE DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO. TERAPIA ANTIBIOTICA. MALATTIA DI BASE. CHEMIOTERAPIA. Aria. Cibo. COLONIZZAZIONE. Contatti. Acqua.

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la neutropenia febbrile

LA NEUTROPENIA FEBBRILE

Anna Marina Liberati

Istituto di Medicina Interna e Scienze Oncologiche

Policlinico Monteluce

Perugia

origine delle infezioni nel paziente oncoematologico
ORIGINE DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO

TERAPIA

ANTIBIOTICA

MALATTIA DI

BASE

CHEMIOTERAPIA

Aria

Cibo

COLONIZZAZIONE

Contatti

Acqua

Difese

dell’ospite

Virulenza

Microbica

Alterazione

barriere

INFEZIONE

le infezioni nel paziente oncoematologico
LE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO

ALTA MORBIDITA’ E MORTALITA’

CAUSA DI GRAVE COMPROMISSIONE DELLA QUALITA’ DELLA VITA

COSTI ELEVATI CONNESSI

fattori predisponenti alle infezioni nel paziente neoplastico
FATTORI PREDISPONENTI ALLE INFEZIONI NEL PAZIENTE NEOPLASTICO
  • GRANULOCITOPENIA;
  • ALTERAZIONE DEL SISTEMA LINFOIDE:
  • IMMUNITA’ CELLULARE;
  • IMMUNITA’ UMORALE;
  • FUNZIONE SPLENICA.
  • ALTERAZIONE DELLE BARRIERE MECCANICHE
  • ALTRE CAUSE DIPENDENTI DALLA NEOPLASIA
  • LESIONI OSTRUTTIVE;
  • ALTERAZIONI DEL S.N.C.
  • COLONIZZAZIONE BATTERICA NOSOCOMIALE
slide5

PREDOMINANT PATHOGENS IN COMPROMISED PATIENTS: ASSOCIATION WITH SELECTED DEFECTS IN HOST DEFENCE(Rubin M et al. in Hematology: basic principles. Churchill Livingstone)

slide6

LE CARATTERISTICHE DELL’OSPITE

Alto rischio vs. Basso rischio

VARIABILI DA TENERE PRESENTI:

  • Neutropenia (durata, andamento, entità);
  • Malattia di base (LA, TMO, vs. Linf.,T. solidi);
  • Comorbidità.
slide7

FATTORI DETERMINANTI LA “FASCIA DI RISCHIO”

Neutropenia

< 500/mmc

< 7 giorni durata

<500/mmc

> 7 giorni durata

Controllata

Tum.solidi, linfomi

Non Controllata

Leucosi acute, TMO

Neoplasia

Assenti

Fatt. di Comorbidità

Presenti

BASSO RISCHIO

ALTO RISCHIO

slide8

BASSO Rischio

ALTO Rischio

New England Journal of Medicine, 2005

slide9

L’EPIDEMIOLOGIA BATTERICA

GRAM-POSITIVI

vs.

GRAM-NEGATIVI

slide10

Studi GIMEMA Infection program (1989-1999)AGENTI EZIOLOGICI DELLE BATTERIEMIE

  • EPISODI FEBBRILI ESAMINATI
  • 79 % Leucosi Acute
  • 100% Neutropenia ad alto rischio
slide13

POSSIBILI CAUSE LEGATE ALL’INCREMETO DI INFEZIONI DA GRAM-POSITIVI NEI PAZIENTI NEUTROPENICI

  • Schemi di chemioterapia più aggressivi
  • Ospedalizzazioni protratte
  • Grave neutropenia
  • Mucosite
  • Maggiore uso di dispositivi/manovre invasive

CVC

  • Uso estensivo di antibiotici

Profilassi (chinoloni, cotrimoxazolo)

Terapia (antibiotici ad ampio spettro p.e. Cefalosporine III° generazione)

  • Infezioni virali (herpes simplex)

Alterazione dell’integrità dele barriere mucose

slide14

Acute Leukemia and HSCT patients

Characteristic of bacterial isolates

47%

33%

4%

Bucaneve and GIMEMA. New England Journal of Medicine, 2005

slide15

DUE PRINCIPALI TIPI DI APPROCCIO

PREVENZIONE (PROFILASSI)

TRATTAMENTO (TERAPIA)

slide17

LE STRATEGIE DI INTERVENTO SULLE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO HANNO SUBITO NEL TEMPO MODIFICAZIONI IMPORTANTI IN RAGIONE DI CAMBIAMENTI INTERVENUTI:

  • nelle caratteristiche della popolazione
  • da trattare (ospite)
  • nella epidemiologia batterica
  • nella disponibilità di nuovi farmaci
terapia antibiotica empirica ragioni accettabili
TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA : RAGIONI ACCETTABILI

DIFFICOLTA’ DIAGNOSTICA :

  • clinica oligo-paucisintomatica;
  • esami strumentali non disponibili in tempi brevi o non fattibili;
  • esami microbiologici non disponibili in tempi brevi o non fattibili.

ATTESA GIUDICATA INACCETTABILE :

  • per i tempi troppo lunghi richiesti dagli accertamenti

strumentali-laboratoristici;

  • per la gravita’ delle condizioni del paziente;
  • per le caratteristiche del paziente (alto rischio).
terapia antibiotica empirica caratteristiche
TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA: CARATTERISTICHE

1. Ampio spettro, diretto contro tutti i potenziali patogeni batterici (conoscere l’epidemiologia locale e dell’ospite)

2. Elevati livelli di batteriocidia

3. Efficacia nei neutropenici

4. Scarsa tossicità

5. Basso potenziale di emergenza di resistenze

6. Livelli plasmatici monitorabili

7 Basso costo

terapia antibiotica empirica possibili opzioni
TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA:POSSIBILI OPZIONI
  • TERAPIA Orale:
    • Amoxicillina/Ac. Clavulanico+Ciprofloxacin
  • MONOTERAPIA e.v. :
    • Ceftazidime, Imipenem, Meropenem, Cefepime,
    • Piperacillina-Tazobactam
  • +/- GLICOPEPTIDE(Vancomicina, Teicoplanina)
  • TERAPIA COMBINATA e.v.:
  • Beta-lattamico antipseudomonas/Carbapenemico + Aminoglicoside
  • +/- GLICOPEPTIDE(Vancomicina, Teicoplanina)
slide21

FATTORI DETERMINANTI LA “FASCIA DI RISCHIO”

Neutropenia

< 500/mmc

< 7 giorni durata

<500/mmc

> 7 giorni durata

Controllata

Tum.solidi, linfomi

Non Controllata

Leucosi acute, TMO

Neoplasia

Assenti

Fatt. di Comorbidità

Presenti

BASSO RISCHIO

ALTO RISCHIO

slide22

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA:POSSIBILI OPZIONI PER

IL PAZIENTE NEUTROPENICO

“BASSO RISCHIO”

  • MONOTERAPIA e.v./orale
  • - terapia e.v. ambulatoriale
  • - terapia sequenziale : e.v. orale
  • - terapia orale iniziale
terapia antibiotica empirica possibili opzioni per il paziente neutropenico alto rischio
TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA:POSSIBILI OPZIONI PERIL PAZIENTE NEUTROPENICO“ALTO RISCHIO”
  • TERAPIA COMBINATA e.v.:
    • Beta-lattamico antipseudomonas/ carbapenemico + Aminoglicoside
  • MONOTERAPIA e.v. :
    • Ceftazidime, Imipenem, Meropenem, Cefepime,

Piperacillina-Tazobactam

  • +/- GLICOPEPTIDE(Vancomicina, Teicoplanina)
l uso dei glicopeptidi nel paziente neutropenico
L’uso dei glicopeptidi nel paziente neutropenico
  • Studi clinici randomizzati (17)
  • Metaanalisi
    • Paul et al JAC 2005; 55:436-444
    • Vardakas Lancet Infect Dis 2005; 5:431-439
  • “linee guida”
slide30

CONCLUSIONI

A better outcome regarding treatment success, without modification of the initial regimen, was accomplished with the inclusion of a glycopeptide in the empirical therapy; this better outcome applied to the full set of studied patients (OR=1·63, 95% CI 1·17–2·28), as well as in three important subsets of patients—those with microbiologically documented infections (2·03, 1·39–2·97), patients with bacteraemia (1·80, 1·23–2·63), and patients with severe neutropenia, defined as a white blood cell count below 100 cells/µL (2·24, 1·15–4·39).

1)

2a)

However, mortality was not different in the compared groups (0·67, 0·42–1·05).

Overall treatment success was not different if a glycopeptide was added to the antimicrobial regimen in the case of continuation of fever 72 hours or more after the start of treatment (1·02, 0·68–1·52). Also, the inclusion of a glycopeptide in the empirical regimen did not lead to a difference regarding time to defervesence.

2b)

Adverse effects (4·98, 2·91–8·55), including nephrotoxicity (2·10, 1·12–3·95), were more common in the group receiving a glycopeptide as part of the empirical treatment. In conclusion, our meta-analysis suggests that there are good reasons why glycopeptides should not be routinely used as part of the initial empirical treatment of febrile neutropenic patients.

3)

slide31

QUANDO E’ UTILE ASSOCIARE UN GLICOPEPTIDE NELLO SCHEMA DI TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA DI PRIMA LINEA ?

inclusion of a glycopeptide in the initial empirical therapy regimen cdc 1995
INCLUSION OF A GLYCOPEPTIDE IN THE INITIAL EMPIRICAL THERAPY REGIMEN(CDC, 1995)
  • Clinically suspected serious catheter related infections (e.g. bacteremia, cellulitis)
  • Known colonization with penicillin-resistant S. aureus
  • Positive results of blood culture for gram-positive bacteria before final identification and susceptibility testing
  • Hypotension or other evidence of cardiovascular impairment
inclusion of a glycopeptide in the initial empirical therapy regimen idsa 2002
INCLUSION OF A GLYCOPEPTIDE IN THE INITIAL EMPIRICAL THERAPY REGIMEN(IDSA, 2002)
  • Development of hypotension or shock
  • Known colonisation with MRSA or Penic. Resistant Pneumococcus
  • Positive results for G+ before identification
  • Clinically supected serious Catheter related infection (e.g cellulitis, bacteremia)
  • (Institutions with high rate of infections due to MRSA or Penic. Resistant Strept.)
slide35

FATTORI CHE INFLUENZANO LA INTRODUZIONE PRECOCE DI UN GLICOPEPTIDE NEI PAZIENTI NEUTROPENICI:

RISULTATI DEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI

  • PRO
  • Situazione epidemiologica (resistenze)
  • Sospetta/accertata infezione del catetere venoso centrale
  • Colonizzazione da parte di germi penicillinocefalosporin resistenti
  • Minor numero di infezioni successive (superinfezioni, reinfezioni)
  • Migliori risposta nel caso di pazienti con neutropenia prolungata
  • CONTRO
  • Relativamente bassa letalità delle infezioni da gram-positivi
  • Risposta clinica positiva (miglioramento del quadro clinico, bassa mortalità) se i glicopeptidi introdotti dopo la documentazione microbiologica
  • Maggiore tossicità
  • Maggiori costi
slide36

E’ UTILE ASSOCIARE UN GLICOPEPTIDE IN CASO DI FEBBRE PERSISTENTE NON RESPONSIVA AD UN TRATTAMENTO ANTIBIOTICO DI PRIMA LINEA?

addition of a glycopeptide in persistently febrile neutropenic patients idsa 2002
ADDITION OF A GLYCOPEPTIDE IN PERSISTENTLY FEBRILE NEUTROPENIC PATIENTS (IDSA, 2002)
  • Development of hypotension or shock
  • Documented infections due to Gram + resistant to broad-spectrum antibiotics
  • Clinically documented infections potentially due to Gram + resistant bacteria (e.g Catheter related infection or cellulitis)
slide41

Uso degli antibiotici nei pazienti

neutropenici oncoematologici:

Razionale della associazione

beta-lattamico + aminoglicoside

  • Copertura antibiotica ampio spettro;
  • concentrazioni battericide;
  • effetto sinergico;
  • prevenzione delle resistenze.
slide44

Betalactam monotherapy versus betalactam-aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropenia

Paul M, Soares-Weiser K, Grozinsky S, Leibovici L

The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3

46 RCT; 7642 patients; 583 bacteremic episodes; 58 with Ps. aeruginosa

slide45

Results

  • Primary outcome measure: all cause mortality

No significant difference between monotherapy and combination (also in six subgroups): RR 0.85

  • Secondary outcome measure: treatment failure

no difference in 9 trials comparing the same betalactam RR 1.12

advantage to monotherapy in 37 trials comparing different betalactams (mainly for patients with documented infection or with hemat. malignancy) RR 0.86

advantage to combination treatment in patients with severe neutropenia RR 1.49

  • Superinfections

bacterial: no difference

fungal: more frequent in combination group (not significantly different)

  • Adverse events

significantly more frequent in combination group RR 0.42 for nephrotoxicity (risk higher also in trials using OD regimens- RR 0.20)

discontinuation of study drugs more often in combination group

Paul M, et al. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3.

slide46

Monotherapy or aminoglycoside-containing combinations for empirical treatment of febrile neutropenic patients: a meta-analysis

Furno P, Bucaneve G, Del Favero A

The Lancet Infectious Diseases, Vol 2, April 2002

29 RCT, 4795 febrile episodes, subset of 1029 bacteremic episodes

Monotherapy is as effective as combination of betalactam plus aminoglycoside

slide47
E’ obbligatoriamente necessario usare un aminoglicoside nel trattamento di prima linea del paziente neutropenico febbrile ?

Nessun vantaggio della terapia di combinazione (beta-lattamico + AG)

AG aumenta la tossicità ed il costo della terapia

slide48
Quale è la migliore modalità di somministrazione degli aminoglicosidi nei pazienti neutropenici (monosomministrazione o dosi multiple) ?
  • Meta-analysis (Hatala et al., CID, 1997, May; 24, (5), p. 810-5
  • Comparison of Once Daily dosing with standard multiple dosing regimen
  • Singola somministrazione giornaliera è efficace nei pazienti neutropenici
slide50

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (v. 1.2004)

Combinazione con beta-lattamico antipseunomonas se :

  • Documentazione di una infezione da Pseudomonas spp
  • Rischio elevato di infezioni da Ps. aeruginosa (infezione precedente, ectima gangrenoso, sospetto di infezione invasiva)
  • Paziente clinicamente instabile (p.e. ipotensione) con febbre persistente
slide51

Infectious Disease Society of America (Hughes et al., 2002 )

Combinazione con beta-lattamico antipseunomonas se :

  • Quadro infettivo in progressivo peggioramento.
  • Documentazione di una infezione da Gram-negativo resistente
slide52

AGIHO/DGHO (Link et al. 2003)

Combinazione con beta-lattamico antipseunomonas se :

  • Quadro infettivo in progressivo peggioramento.
  • Documentazione di una infezione da Gram-negativo resistente
conclusioni
CONCLUSIONI
  • Profilassi con chinoloni in pazienti ad “alto rischio”, non dati conclusivi sui pazienti a “basso rischio” (terapia precoce o profilassi ?)
  • Terapia orale possibile nei pazienti a “basso rischio”
  • Glicopeptidi da usare in seconda linea quando documentata o forte sospetto di infezione da gram+ MR.
  • Aminoglicoside possibilmente utile in alcune circostanze (shock, infezione documentata da Pseudomonas); utilizzare la dose singola giornaliera.
  • Monoterapia con betalattamici antipseudomonas possibile nei pazienti ad “alto rischio”
slide55
Oral versus intravenous empirical antimicrobial therapy for fever in patients with granulocytopenia who are receiving cancer chemotherapy.

Kern WV, Cometta A, De Bock R, Langenaeken J, Paesmans M, Gaya H

International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the EORTC

New England Journal of Medicine, 1999; 341 (5): 305-311.

312 episodi febbrili : Terapia orale (Ciprofloxacin + Amocicillina/Ac. Clavulanico)

Terapia e.v. (Ceftriaxone + Amikacina)

RISPOSTA : Terapia Orale , 86% di successi; Terapia e.v., 84% di successi.

Nessun paziente deceduto in entrambe i gruppi di trattamento. Buona tollerabilità di entrambe i regimi.

“.....CONCLUSIONS: In low-risk patients with cancer who have fever and granulocytopenia, oral therapy with ciprofloxacin plus amoxicillin-clavulanate is as effective as intravenous therapy.....”

slide56
A double-blind comparison of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low-risk febrile patients with neutropenia during cancer chemotherapy.

Freifeld A, Marchigiani D, Walsh T, Chanock S, Lewis L, Hiemenz J, Hiemenz S, Hicks JE, Gill V, Steinberg SM, Pizzo PA

National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.

New England Journal of Medicine, 1999; 341 (5): 305-311.

116 episodi febbrili : Terapia orale (Ciprofloxacin oral e+ Amoxicillina/Ac. Clavulanico);

Terapia e.v. (Ceftazidime).

RISPOSTA : Terapia Orale , 71% di successi; Terapia e.v., 67% di successi.

Nessun paziente deceduto in entrambe i gruppi di trattamento. Tollerabilità peggiore (16% vs. 8%) per lo schema orale.

“ .... CONCLUSIONS: In hospitalized low-risk patients who have fever and neutropenia during cancer chemotherapy, empirical therapy with oral ciprofloxacin and amoxicillin-clavulanate is safe and effective...”

slide57

Studi GIMEMA Infection program (1988-1998)AGENTI EZIOLOGICI DELLE BATTERIEMIE

  • EPISODI FEBBRILI ESAMINATI
  • 79 % Leucosi Acute
  • 100% Neutropenia ad alto rischio
  • >80% profilassi con chinoloni

V° IBAT , Napoli 2001

slide59

Death 18 (2)

Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005

caratteristiche dei pazienti neutropenici a basso rischio
CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI NEUTROPENICI A BASSO RISCHIO
  • Neutropenia moderata (>500/cmm)
  • Neutropenia di breve durata (< 7 days)
  • No comorbidità (ipotensione, alterazione dello stato di coscienza, insuff. respiratoria , insuff. renale-epatica, disidratazione etc.)
  • Neoplasia controllata (tumori solidi, linfomi)
caratteristiche dei pazienti neutropenici ad alto rischio
CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI NEUTROPENICI AD ALTO RISCHIO
  • Neutropenia profonda (< 500/cmm)
  • Neutropenia prolugata (> 7 days)
  • Precedenti ospedalizzazioni
  • Neoplasia non controllata (LA, TMO)
  • Comorbidità (ipotensione, alterazione dello stato di coscienza, insuff. respiratoria , insuff. renale-epatica, disidratazione etc.)
  • Mucosite
slide64

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA

  • Terapia antibiotica instaurata in assenza di una documentazione certa di una sindrome infettiva e/o della sua eziologia
  • La Terapia è iniziata sulla base di una ipotesi diagnosticaformulata in base :
  • - alle caratteristiche del quadro clinico.
  • - all’epidemiologia prevalente
  • - alle caratteristiche dell’ospite.
slide65

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA : RAGIONI INACCETTABILI

  • LA TERAPIA EMPIRICA NON PUO’ E NON
  • DEVE ESSERE :
  • un “riflesso prescrittivo” automatico alla presenza o comparsa di febbre;
  • un sostituto improprio ad una attenta, continua, coscienziosa valutazione del paziente;
  • impiego profilattico “di copertura”.
slide66

LE STRATEGIE DI INTERVENTO SULLE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO HANNO SUBITO NEL TEMPO MODIFICAZIONI IMPORTANTI IN RAGIONE DI CAMBIAMENTI INTERVENUTI :

  • nelle caratteristiche della popolazione da
  • trattare (ospite)
  • nella epidemiologia batterica
  • nella disponibilità di nuovi farmaci
slide68

Vancomycin added to empirical combination antibiotic therapy for fever in granulocytopenic cancer patients. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) International Antimicrobial Therapy Cooperative Group and the National Cancer Institute of Canada-Clinical Trials Group.

EORTC/IATG J Infect Dis. 1991 May;163(5):951-8.

slide69

Gram-negative Infections (2)

Leibovici , data not published, 2005

Gram-negative Infections

* Including GIMEMA and Cullen’ Trials , 2005

Gram-negative Bacteremias

* Including GIMEMA ans Cullen’ Trials , 2005

slide70

Gram-positive Infections (2)

Gram-positive Infections

* Including GIMEMA and Cullen’ Trials , 2005

Gram-positive Bacteremias

* Including GIMEMA ans Cullen’ Trials , 2005

Leibovici , data not published, 2005

prevenzione delle infezioni nel paziente oncoematologico strategie
PREVENZIONE DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO (Strategie)
  • RAFFORZARE LE DIFESE DELL’OSPITE

- mandare in remissione la malattia di base

- granulociti

- nutrizione

  • EVITARE LA ROTTURA DELLE BARRIERE

- procedure invasive

- “care” dei cateteri

  • RIDURRE ACQUISIZIONE DI NUOVI PATOGENI

- lavaggio accurato delle mani

- carica microbica cibo

- ambiente protetto

  • SOPPRIMERE I MICROORGANISMI COLONIZZANTI

- decontaminazione Totale

- decontaminazione Selettiva

profilassi antibatterica presupposti
PROFILASSI ANTIBATTERICA:Presupposti
  • 80% dei patogeni responsabili delle infezioni è di origine endogena
  • Le infezioni sono causate in prevalenza da microorganismi colonizzanti il tratto intestinale
  • l’invasione del torrente circolatorio avviene attraverso le mucose danneggiate dalla chemioterapia
chemioprofilassi antibiotica nel paziente oncoematologico
CHEMIOPROFILASSI ANTIBIOTICA NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO
  • DECONTAMINAZIONE TOTALE CON ANTIBIOTICI NON ASSORBIBILI

- scarso o nullo assorbimento sistemico

- azione locale

- sterilizzazione totale

  • DECONTAMINAZIONE SELETTIVA

- assorbimento sistemico

- azione locale e sistemica

- risparmio della flora anaerobia intestinale

slide75
Selective decontamination of the digestive tract: general principles. Van der Waaij D Eur J Cancer Clin Oncol 1988;24 Suppl 1:S1-4

RESISTENZA ALLA COLONIZZAZIONE

- Capacità da parte della flora microbica intestinale di prevenire la sovracrescita e/o colonizzazione intestinale da parte di germi potenzialmente patogeni

- Tale capacità risiede nella componente anaerobica della flora intestinale

decontaminazione selettiva
DECONTAMINAZIONE SELETTIVA

COTRIMOXAZOLO

FLUOROCHINOLONI

Norfloxacin

Ciprofloxacin

Ofloxacin

Enoxacin

fluorochinoloni
FLUOROCHINOLONI
  • ampio spettro antibatterico (in particolare gram -)
  • buon assorbimento
  • elevata concentrazione fecale
  • elevata attivita’ battericida sistemica
  • risparmio della flora anaerobia intestinale
  • non frequente comparsa di ceppi resistenti (?)
  • buona tollerabilità
  • basso costo
slide78

IDSA Guidelines

2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer

“ Our recommendations for routine prophylaxis are, in a sense, paradoxical. Data supporting the prophylaxis with TMP-SMZ, quinolones,…… in reducing the number of infectious episodes during neutropenic period are adequate and would warrant a rating of A-I. However, concern about problem of emerging drug-resistant bacteria …. due to extensive antibiotic use, plus the fact that such prophylaxis has not been shown to consistently reduce mortality rates, leads to the raccomandation that routine prophylaxis with these drugs in neutropenic patients be avoided…. “

slide79

Quinolone prophylaxis :Publications

META-ANALYSES

Anat Gafter-Gvili et al.

Annals of Internal Medicine, 2005: 17 trials (1409 patients)

Van de Wetering et al.

European Journal of Cancer, 2005: : 8 trials (746 patients)

CLINICAL TRIALS

Bucaneve and GIMEMA

New England Journal of Medicine, 2005 (760 patients)

Cullen et al.

New England Journal of Medicine, 2005 (1565 patients)

slide80

Febrile Episodes

Anat Gafter Gvili et al. Annals of Internal Medicine, 2005

Bucaneve and GIMEMA New England Journal of Medicine, 2005

Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005

slide81

Acute Leukemia and HSCT patients

Bucaneve and GIMEMA . New England Journal of Medicine, 2005

NNT to avoid 1 Febrile Episode = 5

Solid Tumor or Lymphomas NO HSCT

Calculated according to the results of Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005

NNT to avoid 1 Febrile Episode (1° cycle) = 25

NNT to avoid 1 Febrile Episode/any cycle = 70

slide82

Microbiologically Documented Infections :

Anat Gafter Gvili et al. Annals of Internal Medicine, 2005

Bucaneve and GIMEMA New England Journal of Medicine, 2005

Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005

slide83

Gram-negative Infections (1)

Bucaneve and GIMEMA New England Journal of Medicine, 2005

Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005

slide84

Gram-positive Infections (1)

Acute Leukemia and auto-HSCT

Bucaneve and GIMEMA New England Journal of Medicine, 2005

Solid Tumors

Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005

slide85

All Cause Mortality :

Quinolone prophylaxis vs. Placebo or no treatment

Anat Gafter Gvili et al. Annals of Internal Medicine, 2005

1244 patients

RR = 0.52 (95% CI 0.35-0.77)

slide86

Infection related Mortality :

Quinolone prophylaxis vs. Placebo or no treatment

Anat Gafter Gvili et al. Annals of Internal Medicine, 2005

RR = 0.38 (95% CI 0.21-0.69)

1022 patients

slide87

All-cause Mortality :

Leibovici , data not published, 2005

Prophylaxis (quinolone and other drugs) vs. Placebo or no treatment

* Including GIMEMA Trial , 2005

Quinolone prophylaxis vs. Placebo or no treatment

* Including GIMEMA Trial , 2005

slide88

Fluoroquinolone prophylaxis and costs

(Solid Tumors and Lymphomas NO HSCT)

Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005

(Acute Leukemia and autoHSCT patients)

€ 2820,63 WERE SAVED EVERY 5 TREATED PATIENTS

Bucaneve - GIMEMA. New England Journal of Medicine, 2005

slide89

Fluoroquinolone resistance and infection related mortality

77%

Bucaneve and GIMEMA. New England Journal of Medicine, 2005

slide90

Martino R et alEffect of discontinuing prophylaxis with norfloxacin in patients with hematologic malignancies and severe neutropenia. A matched case-control study of the effect on infectious morbidity.Acta Haematol 1998;99(4):206-11

PROPHYLAXIS NO PROPHYLAXIS p (NORFLOXACIN)

Coag.Neg. Staph. Bacteremias 11 / 91 5 / 91 ns

Enterobacterial Bacteremias 2 / 91 13 / 91 0.01

Escherichia coli Bacteremias 1 / 91 9 / 91 0.01

Enterobacterial susceptible to quinolones 0 / 2 12 / 13 0.07

“....The selection of resistent flora in an inpatient ward by prophylactic quinolones may be reversible following the discontinuation of the prophylactic agent.”

who to treat

Fluoroquinolone Prophylaxis

WHO to treat ?
  • Adult patient receiving intensive chemotherapy for a Acute leukemia
  • Adult recipients of stem cell transplant after myeloablative therapy
  • Unit with a low background level resistant gram-negatives

1st European Conference on Infections in Leukemia, Nizza 2005.

duration of prophylaxis

Fluoroquinolone Prophylaxis

DURATION OF PROPHYLAXIS
  • Startat the start of chemotherapy (AII) *
  • Stop at the start of empirical antibacterial therapy (AII)

or

until the resolution of neutropenia (AII)

* Because it has been reported that prophylactic administration of Ciprofloxacin during Cyclophosphamide conditioning was a risk factor for relapse in patients undergoing allogeneic bone marrow transplant and, more recently, that ciprofloxacin administration prior to Cyclophosphamide has resulted in significantly lower exposure to the active metabolite 4- hydroxy-cyclophosphamide in patients with non-hodgkin lymphoma, antibacterial prophylaxis with fluoroquinolones must be started 24-48 hours after the end of administration of high dose Cyclophosphamide (AIII).

1st European Conference on Infections in Leukemia, Nizza 2005.

which compounds

Fluoroquinolone Prophylaxis

WHICH COMPOUNDS ?
  • Ciprofloxacin (500 mg/twice daily) orally (AI)

or

  • Levofloxacin (500 mg/once daily) orally (AI)

1st European Conference on Infections in Leukemia, Nizza 2005.

caveat 1

Fluoroquinolone Prophylaxis

“Caveat” (1)
  • Periodic monitoring for any marked increase in (AIII):
    • Use of empirical antibacterial therapy
    • Fluoroquinolone resistance among gram-negative
    • Mortality

1st European Conference on Infections in Leukemia, Nizza 2005.

caveat 2

Fluoroquinolone Prophylaxis

“Caveat” (2)
  • If antibacterial prophylaxis is adopted,
    • the empiric antibacterial regimen for a febrile episode must cover (AIII) as possible causative pathogen : Pseudomonas spp. or quinolone-resistant strains.
    • in case of a failure of the “first line” therapy also a MR gram-positive organism must be considered.

1st European Conference on Infections in Leukemia, Nizza 2005.