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Dottoranda: Marcuzzi Annalisa

XXII CICLO Corso di Dottorato in Medicina Materno - Infantile, Pediatria dello Sviluppo e dell’Educazione, Perinatologia. EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO DELLA MEVALONATO CHINASI DEFICIENZA (MKD). Dottoranda: Marcuzzi Annalisa. Tutore: dott. Tommasini Alberto.

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Presentation Transcript

  1. XXII CICLOCorso di Dottorato in Medicina Materno - Infantile, Pediatria dello Sviluppo e dell’Educazione, Perinatologia EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO DELLA MEVALONATO CHINASI DEFICIENZA (MKD) Dottoranda: Marcuzzi Annalisa Tutore: dott. Tommasini Alberto Relazione II anno

  2. Che cosa causa l’infiammazione nella HIDS/MA? • MVK deficienza ??? • Infiammazione

  3. … dal I anno di dottorato Modello in vivo e in vitro che riproduce il fenotipo della MKD: (2 stimoli) ALD (alendronato) diminuita soglia infiammatoria LPS/MDP stimolo per la fase acuta Valutazione dell’efficacia degli isoprenoidi nei modelli : GOH (geraniolo) FOH (farnesolo) GGOH (geranilgeraniolo)

  4. Valutazione del ruolo di isoprenoidi esogeni come: • farnesolo (FOH) • geraniolo (GOH) • geranilgeraniolo Isoprenoidi esogeni…possibile terapia? Ipotesi: la carenza di isoprenoidi può essere causa del fenotipo infiammatorio nel difetto di MVK

  5. SCOPO DEL LAVORO( II anno di dottorato) Approfondire il ruolo degli isoprenoidi nel fenotipo infiammatorio. 2 obiettivi: • Prenilazione/Infiammazione della MKD • Verificare che i risultati non dipendono dal punto di blocco della via metabolica

  6. Quale di questi processi è alterato nella patogenesi di MKD? Isoprenoidi e prenilazione “Quale il ruolo degli isoprenoidi nel fenotipo infiammatorio?” • Gli isoprenoidi possono subire 3 destini: • farnesilazione • geranil-geranilazione • squalene - colesterolo

  7. HMG-CoA mevalonate phosphomevalonate mevalonate diphosphate IPP squalene FPP GGPP Cholesterol Farnesylation Geranylgeranylation ZAA ALD ManA GGTI-298 Inibitori enzimatici Per identificare il principale processo molecolare coinvolto sono stati bloccati gli isoprenoidi in una o più uscite • manumicina A: inibitore …della farnesil-transferasi • GGTI-298: inibitore della …geranylgeranyl-transferasi • Acido zaragozico (ZAA): ... inibitore della squalene …sintasi

  8. Conclusione (I° obiettivo) Conclusione (I° obiettivo) I risultati ottenuti suggeriscono che una minore produzione di isoprenoidi determina una carenza di proteine geranil-geranilate probabilmente coinvolte nella down-regolazione dei processi infiammatori. La geranil-geranilazione ha funzione anti-infiammatoria

  9. Prospettive future (I° obiettivo) • Utilizzare gli inibitori enzimatici (ManA, GGTI-298, ZAA) nel modello in vivo. • Testare l’azione degli isoprenoidi esogeni sui monociti dei pazienti.

  10. II° obiettivo Modello in vitro (linea cellulare RAW 264.7) con 2 stimoli : - Blocco via metabolica: Statina (lovastatina/simvastatina ); - Stimolo pro-flogogeno: LPS

  11. Conclusioni (II° obiettivo) • Entrambe le statine sono pro-infiammatorie • Gli isoprenoidi diminuiscono in modo molto significativo lo stato infiammatorio

  12. Prospettive future (II° obiettivo) • Testare in vivo l’effetto degli isoprenoidi sul modello murino statina+LPS; • Valutare sul modello stesso la tossicità e la distribuzione degli isoprenoidi nei vari organi (Bracco/CBM).

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