Long-term potentiation (LTP)

1. Long-term potentiation (LTP) stimulate record LTP in NAc (Julie Kauer, Brown Univ)

2. LTPlong-term potentiation)) • החוק של HEBB: (1949): חוקר מקנדה שהציע כלל העשוי להסביר איך נוירונים משתנים בעקבות התנסות באופן הגורר גם שינוי בהתנהגות.

3. Hebb טען שזיכרון או זכירה מתבטאים במוח בצורה של שינוי משקלים בין תאים אשר משתתפים בתהליך של למידה. שינוי כזה יכול להיות בשני כיוונים: 1) העצמה או חיזוק של קשר 2) החלשה של הקשר

4. חוק של הב: סינפסה שמופעלת שוב ושוב בזמן שגם הנוירון הפוסטסינפטי פועל נעשית חזקה. החוזק הזה חל ברמה המבנית ובהרכב הכימי של הסינפסה.

5. למידה והשתנות סינפטית ההנחה הרווחת היום במדעי המוח היא שלמידה כרוכה בהשתנות בעוצמת הקשר בין הסינפסות שמשתתפות בתהליך הלמידה. השינויים האלה כוללים שינויים מבניים (מורפולוגיים) שינויים ביוכימיים שינויים אלקטרופיזיולוגיים

6. איך למידה רגילה משפיעה על המוח?? עדויות מניסויים שבדקו את השפעותיה של סביבה מועשרת ((enriched environment לעומת סביבה דלה. הם גידלו חיות בסביבה שבה יכלו ללמוד דברים רבים והשוו את מוחותיהם עם מוחות של חולדות שהיו בסביבה דלה.

7. ממצאים: • לחולדות בסביבה המועשרת היה קורטקס עבה יותר, אספקת דם טובה יותר, תאיה גליה רבים יותר, תכולה יותר גבוהה של חלבונים. • סוגים אחרים של למידה מבוקרת נמצאו גם הם כגורמים לשינויים האלה. למידה אכן משרה שינויים מבניים ואחרים במוח.

8. חזרה ל-LTP • LTP זוהי תופעה שהתגלתה בשנת 1973 ע"י BLISS & LOMO. והיא מצביעה על דרך אחת לפחות שבה חוק הב יכול לפעול. • התופעה התגלתה לראשונה בהיפוקמפוס: גרייה חשמלית של מסלולים עצביים עשויה לגרום לשינויים ארוכי טווח.

9. נמצא שגרייה חזקה של האקסונים ההולכים מה-PP ל DG שבהיפוקמפוס מגדילה את עוצמת ה-PSP וגורמת לתאים הפוסטסינפטיים להגיב גם לגירויים עתידיים בעוצמה גדולה יותר.

10. איך עושים LTP??? • שתי אלקטרודות: מגרה ורושמת: את האלקטרודה המגרה מכניסים ל- PP ואת האלקטרודה הרושמת מכניסים לתוך ה-DG. איך יודעים?? נעזרים באטלס ובמכשיר סטיריוטאקטי.

13. מתחילים בהעברת גירוי חשמלי ל-PP דרך האלקטרודה המגרה ורושמים את סך העירור הפוסטסינפטי שנרשם ממדידה חוץ תאית (פוטנציאל שדה). הגודל של פוטנציאל השדה מציין את עוצמת הקשרים הסינפטיים הקיימים.

14. בכדי ליצור LTP: מגרים את הPP בתבנית גירוי מיוחדת (תדירות גבוהה המועברת במס' שניות). לאחר העברת תבנית הגירוי בתדירות גבוהה מעבירים גירויים רגילים ורואים שהתגובה היא חזקה ממה שהייתה לפני העברת תבנית הגירוי המיוחדת.

15. Long Term Potentiation (LTP)- Pre HFS S R Post HFS 5mV 1msec

17. מה זה אומר בעצם?????? • ניתן לתאר את זה כאילו יצרנו זיכרון ברמה התאית. התא עבר חוויה מסויימת של גירוי והוא עדיין זוכר ומגיב לה.

18. חשיבות של LTP: • נוצר באזורים שקשורים ללמידה (היפוקמפוס, אמיגדלה, קורטקס פרה-פרונטלי) IN VIVO AND IN VITRO • ארוך טווח • ספציפי לאזורים שבהם ניתן הגירוי 4) לפי חוק הב, הוא מחייב פעילות פרה- ופוסט-סינפטית בו זמנית.

19. דימיון ללמידה: למידה מאופיינת ב-3 שלבים: 1) לפני למידה :pre-learning 2) זמן למידה: Experience 3) לאחר למידה: post learning

20. דוגמא: אריה: אני רואה אריה: אני צריך תא קולט שיגיד לי שאני רואה אריה. הקשר בין התא הקולט שרואה אריה לבין התא המעבד שאומר שאריה מסוכן הוא מאוד חלש לפני הלמידה. ה-EPSP שנוצר הוא חלש ולכן לא יוצר פ.פ

21. מה שאנו רוצים שייקרה זה: התא הקולט רואה את האריה: יורה פ.פ יש הפעלה של מע' התאים המעבדת שמפעילה את התאים המוטוריים הרלוונטים

22. מנגנון של יצירת ה-LTP יצירה של LTP מצריכה: • הפעלה של הסינפסה • ודה-פורליזציה בתא הפוסט-סינפטי.

23. NMDA: רצפטור של גלוטמט ממלא תפקיד מכריע בLTP-: הקולטן מצטיין בכמה תכונות: הקולטן שולט על תעלת הסידן, אולם תעלה זו חסומה ע"י מגנזיום. החסימה הזאת מונעת את כניסת יוני הסידן גם כשהקולטן נחשף לגלוטמט.

24. כשיש דה-פולריזציה בממברנה הפוסטסינפטית, נפלט המגנזיום והתעלה פנויה להכניס סידן. ולכן בכדי שתעלת הסידן תיפתח דרושים שני תנאים: • שיחרור של גלוטמט • הממברנה הפוסטסינפטית נתונה בדה-פולריזציה. מכאן: תעלת היון שכפופה לרצפטורים של NMDA- היא תלוית נוירוטרנסמיטור ותלוית מתח.

25. קשר של NMDA ל-LTP AP-5 חומר אשר חוסם רצפטורים של NMDA פוגע ביצירת LTP. אך אין לו השפעה על LTP שכבר נוצר.

26. האם קיים קשר בין LTP לבין למידה?? LTP זו תופעה שמקבלים בקלות, לוקחים רקמה, מגרים, ומקבלים LTP. אנו יודעים בדיוק איפה השינוי הזה ייתרחש ומתי. • LTP מתרחש בסינפסות המופעלות אך למידה מתרחשת בהרבה איזורים מוחיים. בלמידה השינויים הם דיפוזיים.

27. 2) יש מס' סוגי זיכרון, איזה אספקטים של זיכרון LTP מייצג?? האם שעה של LTP שווה לשעה של למידה?? 3) למידה בד"כ לא מתרחשת בשנייה, היא בדרך כלל מתרחשת ע"י תהליך של רכישה.

28. האם קיים בכלל קשר בין LTP לבין למידה?? השאלה היא: האם בכלל ניתן לקשר בין שתי התופעות. האם בכל זאת יש שינויים שמתרחשים בעקבות LTP שנמצאים גם אחרי למידה????

29. Morris water maze:

30. עלייה בשליחים השניוניים • עלייה בקינזות • AP-5חומר אשר חוסם רצפטורים של NMDA פוגע ביצירת LTP. • מתן AP-5 חוסם למידה מרחבית.

31. חשיפה ללחץ התנהגותי: • פוגעת ביצירת LTP בהיפוקמפוס (CA1) • בסוגים של למידה (למידה מרחבית)

32. מחקרים בעכברי knockouts • סוג של עכברים טרנסגיניים (transgenic), שמוחקים להם גן שמקודד תת יחידה של רצפטור NMDA. • פגיעה ב LTP • פגיעה בלמידה המרחבית

33. מחקרי סטוראציה: • האם יצירת LTP בהיפוקמפוס תיפגע ביכולת למידה אשר תלוית היפוקמפוס??? • Natural LTP?????

34. LTP באמיגדלה: אנחת רווחה...... התניית פחד: מצמידים בין גירוי נייטרלי (צליל) לבין גירוי אברסיבי (שוק חשמלי). אחרי צימוד אחד בלבד החולדה לומדת את האסוציאציה

36. המסלול שאחראי ללמידה זו: • מידע על הCS (צליל) מגיע לאיזור התלמוס (MGN) ואח"כ לגרעין הצדי של האמיגדלה (lateral (amygdala. מידע על US מגיע גם ל-MGN וגם לגרעין המסד-צדי של האמיגדלה (basolateral amygdala.)

37. מסקנה: • המידע על CS (צליל) ו-US (שוק) מתכנס בשני איזורים: • MGN • אמיגדלה ((LA ולכן שינויים סינפטיים שאחראים ללמידה זו ייחולו בכל אחד מהאיזורים האלה או בשניהם.

38. מחקר של Rogan and LeDoux (1995) הראה LTP בעקבות התניית פחד.

39. מתן APV לגרעין של LA באמיגדלה פוגעת ביכולת של החולדות ללמוד את התגובה הריגושית המותנית

40. קשרים ביו האמיגדלה לקורטקס הפרה-פרונטלי: למה זה טוב???

41. כשהפחד הוא הדומיננטי: השליטה היא באמיגדלה

42. כשהפחד הוא לא רלוונטי: השליטה היא בקורטקס הפרה-פרונטלי

43. למידת פחד: אמיגדלה • הכחדה של למידת פחד: קורטקס פרה-פרונטלי • עדויות: • מחקרי לזיה • מחקרים אלקטרופיזיולוגיים • מחקרים פרמקולוגיים

44. הקורטקס הפרה פרונטאלי • אחראי על זיכרון רגשי ואינהיביציה של פרטים לא רלוונטיים, אינהיביציה על האמיגדלה, זיכרון עבודה וקשב מושהה, תכנון התנהגות • מספר אזורים בו מקושרים לאמיגדלה בעיקר המדיאלי והאורביטלי • האינהיביציה על האמיגדלה היא שמאפשרת זיכרון עבודה וקשב = ריכוז.

45. זיכרון טראומטי ב-PTSD • PTSD: Post Traumatic Stress Disorder • PTSD הוא סינדרום בו אנשים מפגינים סימפטומים הקשורים לטראומה שעברו או שהיו עדים לה זמן רב לאחר הטראומה. • בסינדרום יש לרוב קשר חזק בין לחץ טראומטי אקוטי ושינויים בזיכרון. • כנראה שפגיעה במנגנונים מוחיים הקשורים לזיכרון בזמן הטראומה היא שגורמת לסימפטומים הקשורים לזיכרון ב-PTSD.

46. פגיעות זיכרון שונות ב-PTSD • זיכרונות חודרניים (intrusive): פלאש-בקים המלווים ברמת עוררות גבוהה ומערבים חושים שונים או תגובות הנחוות כחזרה של הטראומה. • זיכרונות "מקוטעים": הן זיכרונות אוטוביוגראפיים והן זיכרונות הקשורים לטראומה. • אמנזיה: מופיעה לאחר הטראומה, או לגבי הטראומה ומה שהיה לפניה או מהטראומה ואילך.

47. שליפת זיכרון טראומטי ב-PTSD • סריקות PET תוך גרימת עירור סימפטומים לחולי PTSD בעזרת תסריט. • נמצאה פעילות מוגברת במבנים לימביים ימניים לרבות האמיגדלה. • נמצאה ירידה בפעילות באזור ברוקה (הפקת שפה), העקבית לחוסר ייצוג ורבלי לטראומה. • נמצא חוסר שינוי בהיפוקמפוס.

48. ממצאים נוירו-פסיכולוגיים לגבי תפקוד לקוי של הזיכרון בקרב חולי PTSD: • אצל חולי PTSD לוחמים מוייטנאם נמצאה העדפה למילים "לוחמניות" בתהליכי priming(Amir et al, 1991). • חולי PTSD קיבלו ציונים נמוכים ב-50% בתת מבחן זיכרון בווכסלר על אף חוסר הבדל במידת האינטליגנציה הכללית (Bremner et al, 1993). • חולי PTSD הראו פגיעה בזיכרון של מידע ניטראלי אך קידום של זיכרון למידע טראומטי (Zeitlin, 1991).

49. מנגנונים מוחיים בבסיס התפקוד הלקוי של הזיכרון ב-PTSD: • המערכת הנור-אדרנרגית והאמיגדלה כמשפיעים על הפלאש-בקים והתניית הפחד ב-PTSD • הקורטקס הפרה פרונטאלי כמשפיע על הפלאש-בקים ב-PTSD • מערכת הקורטיזול וההיפוקמפוס כמשפיעה על האמנזיה והזיכרונות המקוטעים ב-PTSD

50. המערכת הנור-אדרנרגית והאמיגדלה • המערכת הנור-אדרנרגית הינה מערכת הורמונלית הפועלת בתגובה ללחץ בשחרור אדרנלין. • בחסימת רצפטור ביתא לאדרנלין יש קושי בשליפת סיפור רגשי אך לא בשליפת סיפור ניטראלי (Van et al, 1998). • מכאן, שהמערכת מחזקת את יצירת הזיכרון לאירועים רגשיים על ידי השפעתו של האדרנלין על רצפטורים ביתא-אדרנרגים, בעיקר באמיגדלה.