Effect of ampicillin on the bleeding time of neonatal intensive care unit patients MJ Sheffield, DK Lambert, E Henry an

1. Effect of ampicillin on the bleeding time of neonatal intensive care unit patients MJ Sheffield, DK Lambert, E Henry and RD Christensen Journal of Perinatology 2010; 30: 527–530 ANA CATARINA M. F. DE ARAUJO HENRIQUE OLIVEIRA DUMAY Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF COORDENAÇÃO: PAULO R. MARGOTTO BRASÍLIA, 18 DE AGOSTO DE 2010.

2. Dda Ana Catarina e Ddo Henrique Dumay

3. Introdução • A formação de um tampão plaquetário é parte essencial da hemostasia, mas medicamentos como aspirina e AINEs (antiinflamatórios não esteroidais) podem prejudicar este processo. • Ampicilina é um antibiótico conhecido por alterar a furnace plaque aria, mas não had estudo de sues effects an populace neonatal. • A capacitate dos neonates geared um tampão plaquetário effaces pod ser availed por: • Meted in vivo (modulo do tempo de sangramento neonatal); • Meted in vitro (analisador da furnace plaque aria – PFA – 100x). • Estes testes foram obtidos antes e em intervalos após a 1a, 2a, 3a e 4a dose de ampicilina dada aos pacientes da Unidade de Cuidados Intensivos Neonatal.

4. Métodos • Pacientes da Unidade de Cuidados Intensivos Neonatal do McKay-Dee Hospital Center, Ogden, UT, USA. • Incluídos: pacientes que, durante os dois primeiros dias após o nascimento, receberam ampicilina an dose de 50 a 100 mg/kg, de 12 em 12 horas. • Excluídos: pacientes com plaquetas < 100.000/ml ou com petéquias ou qualquer tipo de sangramento. • Ecografia transfontanelar não foi necessária antes da entrada no estudo.

5. Métodos • Contagem de plaquetas, volume plaquetáriomédio e hematócritoforamavaliadoseletronicamente(Coulter LH 750 Hematology Analyzer, BeckmanCoulter, Fullerton, CA, USA). • As aferições do tempo de sangramento antes e depoisdaampicilinaforamrealizadaspor um mesmotécnico. • Um manguito de pressão arterial infantilfoicolocadoem um membro superior e inflado a umapressãoigual a últimaaferiçãodapressão arterial média. • Semaferiçãonas 6 horasprévias: • Peso < 1kg  pressãoem 20 mmHg • Peso de 1 a 2 kg  25 mmHg • Peso > 2kg  30 mmHg

6. Métodos • O sangue foi obtido a partir do local da incisão usando filtro de papel para recém-nascido (RN), a cada 15 segundos até que o sangramento parasse. • Tempo de sangramento = número de segundos entre a incisão e a cessação do sangramento. • O Laboratório IntermoutainHealthcareClinicalHematology realizou o PFA (analisador de função plaquetária) de acordo com as recomendações do fabricante. • As amostras foram colhidas de um acesso central quando disponível, de outra forma, por punção venosa. • 80 μl de citrato de cadatubocoletor (amostra de 0,9ml aoinvés de 1,8ml).

7. Métodos • Os grupos de pacientes foram estudados 2 a 6 horas após a primeira dose de ampicilina, 8 a 12 horas após a terceira dose ou 8 a 12 horas após a quarta dose de ampicilina. • As estatísticas descritivas foram calculadas usando Statit. • Médias e desvio padrão foram usados em grupos com distribuição normal. • O teste-t pareado foi usado para avaliar as diferenças entre a pré-dose e a pós-dose em cada obejto estudado. • Significância estatística foi estabelecida em P<0,05. • Estudo aprovado pelo Institutional Review Board of the Intermountain Healthcare e os pais dos participantes assinaram um consentimento informado.

8. Resultados • 170 pacientes foram admitidos na UTIN (UTI Neonatal) • 92 foram tratados com ampicilina IV(intravenosa) • 35 das 92 as mães receberam ampicilina ou penicilina anteparto e foram excluídos • 1 era inelegível por plaquetas < 100.000 /µl • 21 pais foram contatados pelos pesquisadores • 3 recusaram participar • 18 aceitaram e entraram no protocolo do estudo • 1 desistiu • 2 foram transferidos por problemas cirúrgicos • 15 pacientes completaram o estudo

9. Resultados • Idades gestacionais: 33 a 41 semanas • Pesos: 1760 a 3835g • Nenhum tinha culturas positivas • Nenhum usou ampicilina por mais de 7 dias • Nenhum ficou em ventilação mecânica por mais de 3 dias • Todos os 15 foram tratados com gentamicina associada a ampicilina

10. Resultados

11. Resultados • Antes da primeira dose de ampicilina • TS 134s (120 – 148s, p) • PFA-100 123s (96 – 149s) • 2 a 6h horas após a 1ª dose • Sem aumento do TS e PFA-100 • Após 3ª e 4ª dose • Aumento do TS em 60s (37 – 83s, p<0,001) • Aumento do PFA-100 em 20s (20 – 60s, p=0,15) • Contagem de plaquetas • Antes da 1ª dose: 275.000 (226.300 – 325.900) • Após a 3ª ou 4ª dose: 290.000 (239.400 – 341.500, p=0,04)

12. Resultados

13. Resultados • 10 pacientes foram tratados com 100 mg/kg/12h de ampicilina • 5 pacientes foram tratados com 50 mg/kg/12h • Dados insuficientes para avaliar efeito de dose no tempo de sangramento • Nenhuma correlação foi observada entre tempo de sangramento, PFA-100 e contagem de plaquetas ou volume médio das plaquetas.

14. Discussão • Ampicilina é um dos antibióticos mais conhecidos por ter efeitos anti-plaquetários • O pico sérico de ampicilina é esperado após a dose IV • A meia-vida em neonatos é de aproximadamente 5h • O efeito colateral plaquetário é cumulativo • Ampicilina prejudica a função plaquetária por interferir reversível e irreversivelmente com receptores • O prejuízo não é significante imediatamente: in vitro 24 horas (este período pode ser necessário para a intercalação da molécula de ampicilina na camada lipídica da membrana plaquetária, produzindo interferência com a ligação de vários agonistas de receptores)

15. Discussão • Limitações • Não foi um estudo placebo controlado • Impossibilidade de excluir um aumento do tempo de sangramento independente da ampicilina • Pequeno número de pacientes • Variedade de idades gestacionais • Variabilidade interoperador no tempo de sangramento • Uso de outros medicamentos

16. Discussão • O tempo de sangramento neste estudo foi menor que em outro estudo recente com ibuprofeno • O maior tempo de sangramento após 3 ou 4 doses de ampicilina foi similar com o tempo pré-ibuprofeno • Todos neonatos no estudo do ibuprofeno receberam ampicilina anteriormente e já tinham alguma disfunção plaquetária

17. Conclusão • Ampicilina administrada a neonatos pode aumentar moderadamente o tempo de sangramento • Neonatos com alto risco de hemorragia (<1000g, com membrana de oxigenação extracorpórea, submetidos a cirurgia ou trombocitopênicos) tem um risco mais alto com base no uso de ampicilina • Mais estudos são necessários para definir uma relação dose-efeito e outros efeitos relacionados ao sangramento quando ampicilina for usada com outros medicamentos anti-plaquetários, como óxido nítrico ou indometacina.

18. ABSTRACT

19. Referencias em forma de links: • Sheffield MS, Schmutz N, Lambert DK, Henry E, Christensen RD. Ibuprofen lysine administration to neonates with a patent ductus arteriosus: effect on platelet plug formation assessed by in vivo and in vitro measurements. J Perinatol 2009; 29: 39–43. | Article | PubMed | ChemPort | • Barradas MA, Jeremy JY, Mikhailidis DP, Dandona P. The effect of tiaprofenic acid and indomethacin administration of human platelet function. Inflammation Res 1989; 26: 386–390. | ChemPort | • Gibbs NM, Weightman WM, Thackray NM, Michalopoulos N, Weidmann C. The effects of recent aspirin ingestion on platelet function in cardiac surgical patients. J Cardiothorac Vasc Anesth 2001; 15: 55–59. | Article | PubMed | ChemPort | • Brown III CH, Bradshaw MJ, Natelson EA, Alfrey Jr CP, Williams Jr TW. Defective platelet function following the administration of penicillin compounds. Blood 1976; 47(6): 949–956. | PubMed | ChemPort | • Wisløff F, Larsen JP, Dahle A, Lie M, Godal HC. Effect of prophylactic high-dose treatment with ampicillin and cloxacillin on bleeding time and bleeding in patients undergoing elective vascular surgery. Scand J Haematol 1983; 31(2): 97–101. | PubMed |

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24. Consultem também: • Ibuprofen lysine administration to neonates with a patent ductus arteriosus: effect on platelet plug formation assessed by in vivo and in vitro measurements • Journal of Perinatology Original Article • Template bleeding times of 240 neonates born at 24 to 41 weeks gestation • Journal of Perinatology Original Article • Thrombocytopenia among extremely low birth weight neonates: data from a multihospital healthcare system • Journal of Perinatology Original Article • Feeding blood-tinged expressed mother's

25. OBRIGADO! Dr. Paulo R. Margotto, Dda Ana Flávia, Dda Ana Catarina e Ddo Henrique Dumay