Base de la terapia anti-TB y tuberculosis multidrogo-resistente (MDR)

1. Base de la terapia anti-TB y tuberculosis multidrogo-resistente (MDR) Drogas Baciloscopía/Cultivo Manejo de Casos Drogo-sensibilidad(DST) y Control de Calidad (CC) Cirugía Michael E. Kimerling, MD, MPH Universidad de Alabama en Birmingham Iniciativa Gorgas Contra la Tuberculosis

2. Transmisión y patogénesis

3. Diagnostico de tuberculosis • Sospecha Clínica (pensar en TB) • Resultados de PPD (status de BCG no considerado) • Rayos-X de tórax • Baciloscopía de 3 muestras de esputo • Cultivo (confirmación) • Otros procedimientos de acuerdo a necesidades

4. Prueba de Drogo-sensibilidad (DST) • Identificar cepas drogo-resistentes • Especificar el patrón de resistencia • Implicaciones para terapia y protocolos • Resultados obtenidos 1-2 semanas después del crecimiento del cultivo • Nuevos métodos moleculares rápidos pero costosos

5. Resistencia primaria • Drogo-resistencia entre los casos nuevos • nunca recibieron fármacos anti-TB o los recibieron < de 1 mes • Cultivo inicial • Resistencia secundaria (adquirida) • Drogo-resistencia en un paciente quien recibió previamentepor lo menos 1 mes de tratamiento anti-TB OMS/UICTER Proyecto Global de Vigilancia de Drogo-Resistencia Reporte No. 2

6. Descubrimientode fármacos

7. Prueba clínica de estreptomicina • 1946: Resultados de Estreptomicina con respuestas clínicas sin precedentes. • Los pacientes con mejoría inicial pero transitoria • Recaídas frecuentes, produciendo organismos que fueron capaces de crecer en altas concentraciones de estreptomicina • 1947: Infecciones iniciales de TB, 1/89,000 resistente a estreptomicina. Después de 15 semanas, 1/367 resistentes (Pyle, Proc. Clinica Mayo . 22:465-473;1947)

8. Porcentaje acumulado de cepas resistentes a 100 estreptomicina, Prueba de Estreptomicina BMRC, 1947 80 60 Porcentaje acumuladoo de resistentes 40 20 0 Días después de inicio de tratamiento 0 20 40 60 80 100 120 140 Consejo Británico de Investigación Medica (BMRC) Br Med J 1948;2:769-82

9. Representación esquemática de la aparición de resistencia a isoniacida en la monoterapia con isoniacida 10 10 Mutantes resistentes 8 10 6 No. de organismos viables en pulmones 10 10 4 Organismos susceptibles 2 10 Meses después de inicio de tratamiento 0 1 2 3 4 5 6 Mitchison DA. In: EAJ F, et al. Churchill, Londres: 1968

10. Régimen con multi-drogas • 1950: Primera prueba clínica de quimioterapia combinada con PAS y Estreptomicina • Alta tasa de éxito clínico

11. Isoniacida y rifampicina • Isoniacida: Desarrollada en 1951-1952, siendo altamente eficaz y poco tóxica. • Rifampicina: Encontrada en muestras de tierra de Cote d’Azur (sur de Francia) 1957. • Primeras pruebas clínicas en 1967 muestran que rifampicina tiene potentes efectos bactericidas. • Para 1971, la quimioterapia combinada con rifampicina (RIF) e isoniazida (INH) produce una rápida esterilización de TB.

12. Terapia Anti-Tuberculosis Drogas de Primera Línea • Isoniacida • Rifampicina • Pirazinamida • Etambutol • Estreptomicina

13. Terapia Anti-tuberculosis Drogas de segunda línea • Ácido para-amino salicílico • Capreomicina/Amikacina/Kanamicina • Etionamida • Cicloserina • Quinolonas

14. Bases para el tratamiento multi-drogo Hipótesis sobre poblaciones bacterianas especiales y la acción de drogas específicas (Tomado de Mitchison, 1985) Mitchison, Tubercle 66:219-226

15. Disminución en porcentaje de muertes por tuberculosisen los EEUU, 1910 – 1958(Adaptado de un cuadro del Departamento de Salud , Educación y Bienestar, Servicio de Salud Publica, Programa de Tuberculosis de EE. UU.)

16. Resistencia en TB • La resistencia ocurre ya sea por la presencia natural del gen resistente o por mutación espontánea. • No ocurre vía transferencia de genes resistentes provenientes de otras bacterias.

17. Tabla: Resumen de los mecanismos de resistencia genotípica _____________________________________________________________________ Droga Gen Resistencia % cepas resist. Notas Referencia Putativa con mutación _____________________________________________________________________ Isoniacida katG 22-64 S315T mas común, K463L 21-24,29,43 polimorfismo en 15-30% 16 InhA 20-34 promotor de mutación, bajo nivel de resistencia 21, 22, 43 ahpC 10 Usualmente junto con mutaciones katG 21, 39-41 kasA 14 50% también con mutaciones katG, Δ269 en ft 38, 43 Rifampicina rpoB 90-98 Δ526 y Δ531 común(70%); Δ533 18-25, 27,53, 54 510, 515, 508-509 pueden ser polimorfismo Pirazinamida pncA 72-96 60-62 Etambutol embB 48-62 Δ306 en 90% 63, 65 Estreptomicina rpsL 52-57 Δ43 o Δ88 solamente 23,24, 66, 67 rrs 8-16 bp530 y 915 23, 24, 66, 67 Amik/Kana rrs 67 bp 1400 68, 69 Quinolonas gyrA >90 Δ95 polimorfismo en 15% de las cepas16 71, 72 Etionamida inhA 40 22 Riska, P.F., Int J Tuberc Lung Dis 4(2):S4-S10; 2000.

18. ¿Qué es TB-MDR y por qué es importante? • TB-MDR es la tuberculosis que muestra resistencia a ambas INH y RIF. • RIF e INH son drogas altamente activas que resultan en una rápida esterilización de los casos de TB. • RIF e INH: Piedras angulares del tratamiento acortadoen EEUU y de la OMS.

19. Desarrollo de drogo-resistencia • La presencia de cepas drogo-resistentes resulta de simples presiones selectivas (Darwinianas), resaltadas por la presencia de antibióticos. • Cepas multi-drogo-resistente resultan de la suma secuencial de elementos de resistencia individual, por tanto la TB-MDR es producida por el hombre.

20. Mal y empeorando … TB en áreas pobres

21. Aumento de la TB se debe a: • Deterioro de la infraestructura de Salud Pública • Inmigración • Epidemia VIH co-existente • M. tuberculosis drogo-resistente

22. Principios del tratamiento • Asegurarse que el paciente tome el medicamento en forma correcta (Tratamiento Estrictamente Supervisado). • Siempre utilice al menos 2 drogas a las cuales el organismo es susceptible. • Nunca agregue una sola droga a un régimen que ha fracasado. • Monitoreo de la respuesta clínica al tratamiento.

23. Desarrollo de TB-MDR • 1982: Ciudad de NY 6.9% de cepas aisladas resistentes a una solo droga, 2.3% a dos drogas. • 1991: Ciudad de NY reporta 26% resistencia a RIF y 19% MDR. • 1991: Ciudad de NY le corresponde 63% de los casos TB-MDR.

24. A nivel nacional (EEUU) MDR MDR recurrente 1982-1986 0.5% 3.0% 19913.1% 6.9% 1998 1.1% ------

25. A nivel nacional (EEUU) 19931998 MDR en nacionales2.7% 0.7% MDR en inmigrantes (extranjeros) 3.0% 1.6% 1993 casos producidos entre inmigrantes comprenden el 31% de TB-MDR, en 1998 61% de TB-MDR

26. Tratamiento de TB-MDR 1990-1997: 9 brotes (8 en el hospital y 1 en prisión) involucrando ~300 personas. • 53%–100% mortalidad • Mediana de tiempo desde diagnostico hasta la muerte: 4 semanas • La mayoría coinfectados con VIH.

27. Factores que contribuyen • Alta prevalencía de VIH • Diagnostico tardío • Retrasos en la terapia adecuada (en parte debido a drogo-susceptibilidad ) • Procedimientos de aislamiento inadecuados

28. Tratamiento MDR en pacientes no-VIH • Para organismos sensibles -cura ~98%. • Estudio con 171 pacientes con MDR en centro asistencial de referencia (Goble, et al. NEJM, 1993; 328:527-532) • 134 pacientes con datos y seguimiento adecuado. • Utilizaron tratamiento prolongado con al menos 3 drogas a las cuales los organismos eran susceptibles.

29. Resultados (continuación) • 87 de 134 respondieron al tratamiento. • 56% porcentaje de respuesta a los 51 meses. • De los 87 que respondieron, 12 recaídas. • Mediana de la estadía en hospital: 7 meses.

30. TB-MDR y cirugía • Estambul, 158 pacientes, VIH negativos; Marzo 1992 – Octubre 1999(Tahaoglu, et al. NEJM, 2001; 345:170-174) • 77% tasa de éxito: conversión de cultivo (media 1.9 meses; rango 1-9). • Tratamiento médico solamente: 73%. • Tratamiento quirúrgico después de 2 meses de tratamiento: 89% (32/36). • Efectos adversos importantes: 39% • Resultado de éxito asociado a edad joven y ausencia de uso previo de ofloxacina.

31. Tratamiento TB-MDR a nivel comunitario • Lima, Perú: Agosto 1996 – febrero 1999, ONG local apoyada por la Universidad de Harvard. • 75 pacientes TB-MDR, edad media 26.8 años. • 58 regímenes de drogas usados para 75 pacientes. • Mediana en el # drogas/paciente = 6 y duración = 23 meses. • 14/75 muertes durante tratamiento(19%)—9 dentro de los primeros 4 meses de iniciar tratamiento MDR. • 5/75 abandonos (7%); 1/75 fracaso de tratamiento (1%). • Total: 20/75 (27%) con resultados desfavorables. Mitnick, et. al. NEJM 2003;348:119-28.

32. TB-MDR a nivel comunitario • Predictores de resultados desfavorables: Índice de masa corporal (IMC) bajo, hematocrito bajo. • Predictores para resultado favorable : inclusión de Etambutol y Pirazinamida en régimen (basado en DST). • Costo de tratamiento: promedio $15,681 ($504 - $32,383). Seguimiento: 3 muertes adicionales dentro de las 43 semanas después de completar tratamiento (total de muertes = 17) Conclusión: Se necesita acortar el tiempo de inicio del tratamiento adecuado para mejorar los resultados

33. Precio de drogas Para terapias de 1a línea: ~$20 Para terapia TB-MDR con drogas de 3a línea ~$4000–$6000 Para controlar un brote de TB-MDR en NY >$1 billón Costos

34. Errores Fatales • No conocer la drogo”-sensibilidad de M. tuberculosis • Tratamiento inadecuado • Régimen de drogas inefectivo • Duración inadecuada de tratamiento • Drogas en nivel sub-terapéutico • Falta de monitoreo del paciente • DOTS/TAES • Respuesta Clínica

35. M. tuberculosisse vuelve resistente a las drogas anti-tuberculosas a través de mutaciones puntuales en su genoma. Probabilidad de Resistencia Natural Rifampicina 1/108 INH, Estrep, EMB 1/106 INH + Rif 1/1014 INH+Rif+EMB 1/1020

36. >108 organismos en la caverna TB 1 resistente a RIF 100 resistente a INH 100 resistente a Estrep 100 resistente a EMB Probabilidad de resistencia natural Rifampicina 1/108 INH, Estrep, EMB 1/106

37. Para casos nuevos nunca tratados >108 organismos en caverna TB 1 resistente a RIF 100 resistente a INH 100 resistente a Estrep 100 resistente a EMB 0 resistente a INH+Rif 0 resistente a INH+Rif+EMB

38. 100 organismos resistentes a INH permanecen en la Caverna. Si es tratado solamente con INH 108 Organismos 1 resistente a RIF 100 resistente a INH 100 resistente a Estrep 100 resistente a EMB Organismos se multiplican 108 Organismos nuevos 1 resistente a Rif 108 resistente a INH 100 resistente a Estrep 100 resistente a EMB

39. Si es tratado con INH y RIF 108 Organismos 1 Resistente a Rif 108 Resistente a INH 100 Resistente a Estrep 100 Resistente a EMB 1 organismo resistente a RIF e INH TB-MDR Organismos se multiplican

40. Etionamida Capreomicina Cicloserina Tiacetazona 1/103 Ocurrencia espontánea de mutantes de M. tuberculosis drogo-resistentes (cepas salvajes)a drogas de segunda línea

41. Proyecto Global de Investigación de Resistencia a Drogas Anti-tuberculosas • Encuesta puntual en 35 países realizada a través de UICTER y OMS. • Tuberculosis con resistencia primaria:Sin historia de tratamiento previo de TB. • Tuberculosis con resistencia adquirida:Historia previa de tratamiento antituberculosas.

42. Rango de TB-MDR entre casos nuevos,1996-1999(Proyecto Globalde Investigación OMS/UICTER , Reporte No. 2) Cero TB-MDR TB-MDR >3% Uruguay Nueva Caledonia Suiza Venezuela Cuba Irlanda del Norte Finlandia Francia Estonia (14.1%) Henan (10.8%) Latvia (9.0%) Ivanovo (9.0%) Tomsk (6.5%) Irán (5.8%) Zhejiang (4.5%) Mozambique (3.5%) Tamil Nadu (3.4%) Perú (3.1%) Rep.Dom. (6.6%); Ivory Coast (5.3%)-1994-96

43. Razón de alarma Prevalencia de TB Multi-Drogo Resistente* % *Proyecto Global de Investigación de Resistencia a Drogas Anti-TB OMS/UICTER (1994-1997). Países con buen control de TB = >33% cobertura DOTS/TAES. %