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Base de la terapia anti-TB y tuberculosis multidrogo-resistente (MDR)

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Base de la terapia anti-TB y tuberculosis multidrogo-resistente (MDR). Drogas. Baciloscopía/Cultivo. Manejo de Casos. Drogo-sensibilidad(DST) y Control de Calidad (CC). Cirugía. Michael E. Kimerling, MD, MPH Universidad de Alabama en Birmingham Iniciativa Gorgas Contra la Tuberculosis.

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base de la terapia anti tb y tuberculosis multidrogo resistente mdr
Base de la terapia anti-TB y tuberculosis multidrogo-resistente (MDR)

Drogas

Baciloscopía/Cultivo

Manejo de Casos

Drogo-sensibilidad(DST) y

Control de Calidad (CC)

Cirugía

Michael E. Kimerling, MD, MPH

Universidad de Alabama en Birmingham

Iniciativa Gorgas Contra la Tuberculosis

diagnostico de t uberculosis
Diagnostico de tuberculosis
  • Sospecha Clínica (pensar en TB)
  • Resultados de PPD (status de BCG no considerado)
  • Rayos-X de tórax
  • Baciloscopía de 3 muestras de esputo
  • Cultivo (confirmación)
  • Otros procedimientos de acuerdo a necesidades
prueba de drogo sensibilidad dst
Prueba de Drogo-sensibilidad (DST)
  • Identificar cepas drogo-resistentes
  • Especificar el patrón de resistencia
    • Implicaciones para terapia y protocolos
  • Resultados obtenidos 1-2 semanas después del crecimiento del cultivo
  • Nuevos métodos moleculares rápidos pero costosos
slide5
Resistencia primaria
    • Drogo-resistencia entre los casos nuevos
      • nunca recibieron fármacos anti-TB o los recibieron < de 1 mes
      • Cultivo inicial
  • Resistencia secundaria (adquirida)
    • Drogo-resistencia en un paciente quien recibió previamentepor lo menos 1 mes de tratamiento anti-TB

OMS/UICTER Proyecto Global de Vigilancia de Drogo-Resistencia Reporte No. 2

prueba cl nica de estreptomicina
Prueba clínica de estreptomicina
  • 1946: Resultados de Estreptomicina con respuestas clínicas sin precedentes.
  • Los pacientes con mejoría inicial pero transitoria
  • Recaídas frecuentes, produciendo organismos que fueron capaces de crecer en altas concentraciones de estreptomicina
  • 1947: Infecciones iniciales de TB, 1/89,000 resistente a estreptomicina. Después de 15 semanas, 1/367 resistentes

(Pyle, Proc. Clinica Mayo . 22:465-473;1947)

slide8

Porcentaje acumulado de cepas resistentes a

100

estreptomicina, Prueba de Estreptomicina BMRC, 1947

80

60

Porcentaje acumuladoo de resistentes

40

20

0

Días después de inicio de tratamiento

0

20

40

60

80

100

120

140

Consejo Británico de Investigación Medica (BMRC) Br Med J 1948;2:769-82

slide9

Representación esquemática de la aparición de

resistencia a isoniacida en la monoterapia con isoniacida

10

10

Mutantes resistentes

8

10

6

No. de organismos viables

en pulmones

10

10

4

Organismos susceptibles

2

10

Meses después de inicio de tratamiento

0

1

2

3

4

5

6

Mitchison DA. In: EAJ F, et al. Churchill, Londres: 1968

r gimen con multi drogas
Régimen con multi-drogas
  • 1950: Primera prueba clínica de quimioterapia combinada con PAS y Estreptomicina
  • Alta tasa de éxito clínico
isoniacida y rifampicina
Isoniacida y rifampicina
  • Isoniacida: Desarrollada en 1951-1952, siendo altamente eficaz y poco tóxica.
  • Rifampicina: Encontrada en muestras de tierra de Cote d’Azur (sur de Francia) 1957.
  • Primeras pruebas clínicas en 1967 muestran que rifampicina tiene potentes efectos bactericidas.
  • Para 1971, la quimioterapia combinada con rifampicina (RIF) e isoniazida (INH) produce una rápida esterilización de TB.
terapia anti tuberculosis
Terapia Anti-Tuberculosis

Drogas de Primera Línea

  • Isoniacida
  • Rifampicina
  • Pirazinamida
  • Etambutol
  • Estreptomicina
terapia anti tuberculosis1
Terapia Anti-tuberculosis

Drogas de segunda línea

  • Ácido para-amino salicílico
  • Capreomicina/Amikacina/Kanamicina
  • Etionamida
  • Cicloserina
  • Quinolonas
slide14

Bases para el tratamiento multi-drogo

Hipótesis sobre

poblaciones

bacterianas

especiales

y la

acción de

drogas

específicas

(Tomado de Mitchison, 1985)

Mitchison, Tubercle 66:219-226

slide15

Disminución en porcentaje de muertes por tuberculosisen los EEUU, 1910 – 1958(Adaptado de un cuadro del Departamento de Salud , Educación y Bienestar, Servicio de Salud Publica, Programa de Tuberculosis de EE. UU.)

resistencia en tb
Resistencia en TB
  • La resistencia ocurre ya sea por la presencia natural del gen resistente o por mutación espontánea.
  • No ocurre vía transferencia de genes resistentes provenientes de otras bacterias.
slide17

Tabla: Resumen de los mecanismos de resistencia genotípica

_____________________________________________________________________

Droga Gen Resistencia % cepas resist. Notas Referencia

Putativa con mutación

_____________________________________________________________________

Isoniacida katG 22-64 S315T mas común, K463L 21-24,29,43

polimorfismo en 15-30% 16

InhA 20-34 promotor de mutación, bajo nivel de resistencia 21, 22, 43

ahpC 10 Usualmente junto con mutaciones katG 21, 39-41

kasA 14 50% también con mutaciones katG, Δ269 en ft 38, 43

Rifampicina rpoB 90-98 Δ526 y Δ531 común(70%); Δ533 18-25, 27,53, 54

510, 515, 508-509 pueden ser polimorfismo

Pirazinamida pncA 72-96 60-62

Etambutol embB 48-62 Δ306 en 90% 63, 65

Estreptomicina rpsL 52-57 Δ43 o Δ88 solamente 23,24, 66, 67

rrs 8-16 bp530 y 915 23, 24, 66, 67

Amik/Kana rrs 67 bp 1400 68, 69

Quinolonas gyrA >90 Δ95 polimorfismo en 15% de las cepas16 71, 72

Etionamida inhA 40 22

Riska, P.F., Int J Tuberc Lung Dis 4(2):S4-S10; 2000.

qu es tb mdr y por qu es importante
¿Qué es TB-MDR y por qué es importante?
  • TB-MDR es la tuberculosis que muestra resistencia a ambas INH y RIF.
  • RIF e INH son drogas altamente activas que resultan en una rápida esterilización de los casos de TB.
  • RIF e INH: Piedras angulares del tratamiento acortadoen EEUU y de la OMS.
desarrollo de drogo resistencia
Desarrollo de drogo-resistencia
  • La presencia de cepas drogo-resistentes resulta de simples presiones selectivas (Darwinianas), resaltadas por la presencia de antibióticos.
  • Cepas multi-drogo-resistente resultan de la suma secuencial de elementos de resistencia individual, por tanto la TB-MDR es producida por el hombre.
slide20

Mal y empeorando …

TB en áreas pobres

aumento de la tb se debe a
Aumento de la TB se debe a:
  • Deterioro de la infraestructura de Salud Pública
  • Inmigración
  • Epidemia VIH co-existente
  • M. tuberculosis drogo-resistente
principios del tratamiento
Principios del tratamiento
  • Asegurarse que el paciente tome el medicamento en forma correcta (Tratamiento Estrictamente Supervisado).
  • Siempre utilice al menos 2 drogas a las cuales el organismo es susceptible.
  • Nunca agregue una sola droga a un régimen que ha fracasado.
  • Monitoreo de la respuesta clínica al tratamiento.
desarrollo de tb mdr
Desarrollo de TB-MDR
  • 1982: Ciudad de NY 6.9% de cepas aisladas resistentes a una solo droga, 2.3% a dos drogas.
  • 1991: Ciudad de NY reporta 26% resistencia a RIF y 19% MDR.
  • 1991: Ciudad de NY le corresponde 63% de los casos TB-MDR.
a nivel nacional eeuu
A nivel nacional (EEUU)

MDR MDR recurrente

1982-1986 0.5% 3.0%

19913.1% 6.9%

1998 1.1% ------

a nivel nacional eeuu1
A nivel nacional (EEUU)

19931998

MDR en nacionales2.7% 0.7%

MDR en inmigrantes (extranjeros) 3.0% 1.6%

1993 casos producidos entre inmigrantes comprenden el 31% de TB-MDR, en 1998 61% de TB-MDR

tratamiento de tb mdr
Tratamiento de TB-MDR

1990-1997: 9 brotes (8 en el hospital y 1 en prisión) involucrando ~300 personas.

  • 53%–100% mortalidad
  • Mediana de tiempo desde diagnostico hasta la muerte: 4 semanas
  • La mayoría coinfectados con VIH.
factores que contribuyen
Factores que contribuyen
  • Alta prevalencía de VIH
  • Diagnostico tardío
  • Retrasos en la terapia adecuada (en parte debido a drogo-susceptibilidad )
  • Procedimientos de aislamiento inadecuados
tratamiento mdr en pacientes no v ih
Tratamiento MDR en pacientes no-VIH
  • Para organismos sensibles -cura ~98%.
  • Estudio con 171 pacientes con MDR en centro asistencial de referencia (Goble, et al. NEJM, 1993; 328:527-532)
  • 134 pacientes con datos y seguimiento adecuado.
  • Utilizaron tratamiento prolongado con al menos 3 drogas a las cuales los organismos eran susceptibles.
resultados continuaci n
Resultados (continuación)
  • 87 de 134 respondieron al tratamiento.
  • 56% porcentaje de respuesta a los 51 meses.
  • De los 87 que respondieron, 12 recaídas.
  • Mediana de la estadía en hospital: 7 meses.
tb mdr y cirug a
TB-MDR y cirugía
  • Estambul, 158 pacientes, VIH negativos; Marzo 1992 – Octubre 1999(Tahaoglu, et al. NEJM, 2001; 345:170-174)
  • 77% tasa de éxito: conversión de cultivo (media 1.9 meses; rango 1-9).
    • Tratamiento médico solamente: 73%.
    • Tratamiento quirúrgico después de 2 meses de tratamiento: 89% (32/36).
  • Efectos adversos importantes: 39%
  • Resultado de éxito asociado a edad joven y ausencia de uso previo de ofloxacina.
tratamiento tb mdr a nivel comunitario
Tratamiento TB-MDR a nivel comunitario
  • Lima, Perú: Agosto 1996 – febrero 1999, ONG local apoyada por la Universidad de Harvard.
  • 75 pacientes TB-MDR, edad media 26.8 años.
  • 58 regímenes de drogas usados para 75 pacientes.
  • Mediana en el # drogas/paciente = 6 y duración = 23 meses.
  • 14/75 muertes durante tratamiento(19%)—9 dentro de los primeros 4 meses de iniciar tratamiento MDR.
  • 5/75 abandonos (7%); 1/75 fracaso de tratamiento (1%).
  • Total: 20/75 (27%) con resultados desfavorables.

Mitnick, et. al. NEJM 2003;348:119-28.

tb mdr a nivel comunitario
TB-MDR a nivel comunitario
  • Predictores de resultados desfavorables: Índice de masa corporal (IMC) bajo, hematocrito bajo.
  • Predictores para resultado favorable : inclusión de Etambutol y Pirazinamida en régimen (basado en DST).
  • Costo de tratamiento: promedio $15,681 ($504 - $32,383).

Seguimiento: 3 muertes adicionales dentro de las 43 semanas después de completar tratamiento (total de muertes = 17)

Conclusión: Se necesita acortar el tiempo de inicio del tratamiento adecuado para mejorar los resultados

costos
Precio de drogas

Para terapias de 1a línea: ~$20

Para terapia TB-MDR con drogas de 3a línea ~$4000–$6000

Para controlar un brote de TB-MDR en NY

>$1 billón

Costos
errores fatales
Errores Fatales
  • No conocer la drogo”-sensibilidad de M. tuberculosis
  • Tratamiento inadecuado
    • Régimen de drogas inefectivo
    • Duración inadecuada de tratamiento
    • Drogas en nivel sub-terapéutico
  • Falta de monitoreo del paciente
    • DOTS/TAES
    • Respuesta Clínica
slide35
M. tuberculosisse vuelve resistente a las drogas anti-tuberculosas a través de mutaciones puntuales en su genoma.

Probabilidad de Resistencia Natural

Rifampicina 1/108

INH, Estrep, EMB 1/106

INH + Rif 1/1014

INH+Rif+EMB 1/1020

slide36

>108 organismos en

la caverna TB

1 resistente a RIF

100 resistente a INH

100 resistente a Estrep

100 resistente a EMB

Probabilidad de resistencia natural

Rifampicina 1/108

INH, Estrep, EMB 1/106

slide37

Para casos nuevos nunca tratados

>108 organismos en

caverna TB

1 resistente a RIF

100 resistente a INH

100 resistente a Estrep

100 resistente a EMB

0 resistente a INH+Rif

0 resistente a INH+Rif+EMB

slide38

100 organismos

resistentes a INH

permanecen en la

Caverna.

Si es tratado

solamente con INH

108 Organismos

1 resistente a RIF

100 resistente a INH

100 resistente a Estrep

100 resistente a EMB

Organismos se

multiplican

108 Organismos nuevos

1 resistente a Rif

108 resistente a INH

100 resistente a Estrep

100 resistente a EMB

slide39

Si es tratado con

INH y RIF

108 Organismos

1 Resistente a Rif

108 Resistente a INH

100 Resistente a Estrep

100 Resistente a EMB

1 organismo

resistente a

RIF e INH

TB-MDR

Organismos se multiplican

slide40
Etionamida

Capreomicina

Cicloserina

Tiacetazona

1/103

Ocurrencia espontánea de mutantes de M. tuberculosis drogo-resistentes (cepas salvajes)a drogas de segunda línea
proyecto global de investigaci n de resistencia a drogas anti tuberculosas
Proyecto Global de Investigación de Resistencia a Drogas Anti-tuberculosas
  • Encuesta puntual en 35 países realizada a través de UICTER y OMS.
  • Tuberculosis con resistencia primaria:Sin historia de tratamiento previo de TB.
  • Tuberculosis con resistencia adquirida:Historia previa de tratamiento antituberculosas.
slide42
Rango de TB-MDR entre casos nuevos,1996-1999(Proyecto Globalde Investigación OMS/UICTER , Reporte No. 2)

Cero TB-MDR

TB-MDR >3%

Uruguay

Nueva Caledonia

Suiza

Venezuela

Cuba

Irlanda del Norte

Finlandia

Francia

Estonia (14.1%)

Henan (10.8%)

Latvia (9.0%)

Ivanovo (9.0%)

Tomsk (6.5%)

Irán (5.8%)

Zhejiang (4.5%)

Mozambique (3.5%)

Tamil Nadu (3.4%)

Perú (3.1%)

Rep.Dom. (6.6%); Ivory Coast (5.3%)-1994-96

raz n de alarma
Razón de alarma

Prevalencia de TB Multi-Drogo Resistente*

%

*Proyecto Global de Investigación de Resistencia a Drogas Anti-TB OMS/UICTER

(1994-1997). Países con buen control de TB = >33% cobertura DOTS/TAES.

%