Módulo 2 Claves en el diseño de un estudio de Investigación Clínica

2. Módulo 2 Claves en el diseño de un estudio de Investigación Clínica Dra. Cristina Fernández Pérez Responsable de la Unidad de Metodología y Epidemiología Clínica

3. Objetivos • Desarrollo de capacidades • Planteamiento de una hipótesis • Características de la hipótesis • Objetivos del estudio • ¿Qué tipo de estudio es el apropiado según la pregunta planteada? • Validez del estudio • Protocolo de un proyecto • Definición de objetivos y variables

4. Conceptualización del método científico

5. Método científico

6. Hipótesis Estructura Unidad/es de observación (sujetos u objetos) Variables (atributos susceptibles de medición): Independiente Dependiente Covariables Dirección de la Hipótesis (como se relacionan los dos elementos). Cálculo del tamaño muestral

7. Everolimus for postmenopausal women with advanced breast cancer: updated results of the BOLERO-2 phase III trial G. N. Hortobagyi, M. Piccart, H. Rugo, H. Burris, M. Campone, S. Noguchi, M. Gnant, K. I. Pritchard, L. Vittori, P. Mukhopadhyay, T. Sahmoud, D. Lebwohl, J. Baselga On behalf of the BOLERO-2 Investigators Hortobagyi G. et al, SABCS 2011 (Abstract #S3-7)

8. Bolero-2 (Ph III):Everolimus in Advanced BC • Endpoints • Primary: PFS (local assessment) • Secondary: OS, ORR, QOL, safety, bone markers, PK BC = breast cancer; ER+ = estrogen receptor-positive; EVE = everolimus; EXE = exemestane; ORR, overall response rate; OS = overall survival; PFS = progression-free survival; PK = pharmacokinetics; QOL = quality of life. Hortobagyi G et al. SABCS 2011 (Abstract #S3-7)

9. ¿Cuál es la pregunta que plantea el estudio? Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial www.thelancet.com/oncology Published online August 18, 2011 DOI:10.1016/S1470-2045(11)70201-7

11. Ferrer M, Cano Escudero S, García-Arenzana Les N, Rumayor Zarzuelo M, Sánchez Díaz J, Fernández Pérez C. El método científico: “la pregunta de investigación y el protocolo”, Cir May Amb 2010; 15: 5-9.

12. Principios fundamentales de validez

13. ¿Cuál es la meta fundamental en una investigación clínica? Un estudio válido • La validez se refiere a la capacidad del estudio para medir el objetivo real que se propone. • Tipos de validez -Interna (población a estudio) Disminución de los errores sistemáticos que son susceptibles de distorsionar la estimación de una medida. -Externa (población diana) Capacidad de generalización

14. Validez vs precisión El estudio esválidoporque he disminuido los sesgos en el diseño y en el análisisy esprecisoporque el tamaño muestral es grande y los intervalos de confianza estrechos.

15. ¿Cuál debe ser nuestra decisión entre validez y precisión? Fuente: Alhbom

16. ¿Qué tipo de estudio es el adecuado?

17. Material y métodos debe contener: • Población de estudio Tamaño de la muestra • Ámbito, centros, períodos de tiempo • Diseño del estudio • Descripción de las determinaciones y medidas del estudio • Descripción de mecanismos de control de calidad • Descripción de estudio pilotos • Descripción del plan de análisis estadístico • Afirmación explícita de cumplimiento con normas éticas y legales

18. Criterios de clasificación • Intervención del investigador en la asignación de los factores de estudio: experimental u observacional. • Realización de las mediciones (secuencia temporal): transversal o longitudinal. • Inicio del estudio en relación con la cronología de los hechos: prospectivo o retrospectivo. • Finalidad: descriptiva o analítica.

19. Validez científica: Diseño de estudios El diseño debe elegirse según el objetivo planteado. Varios diseños pueden contestar una misma pregunta.

20. Nivel de pobreza asociado al estadio de gravedad del cáncer ginecológico Relationship of gynaecologic cancer stage and poverty An Fac med. 2008;69(4):239-43.

21. Screening for EGFR and KRAS Mutations in Endobronchial Ultrasound Derived Transbronchial Needle Aspirates in Non-Small Cell Lung Cancer Using COLD-PCR 132 patients diagnosed with NSCLC using EBUS-TBNA between May 2009 and February 2011 (125 Caucasian, four Asian and three British Black) were included in this study. All patients (n=65) with NSCLC irrespective of histological sub-type between May 2009 and February 2010 were included in this study. The remaining 67 patients (March 2010–February 2011) represent consecutive patients with NSCLC, non -squamous sub-type. PLoS One. 2011; 6(9): e25191.

22. Quality of life in colon cancer patients with skin side effects: preliminary results from a monocentric cross sectional study. Consecutive patients with skin side effects to therapy treated at Fondazione Poliambulanza were enrolled in this study. Quality of life was evaluated with the Italian validated version of Skindex-29 questionnaire, exploring three dimensions: symptoms, emotional, and physical functioning. Skindex-29 was administered one time between the eighth and the twelfth week of the treatment. Andreis F, Rizzi A, Mosconi P, Braun C, Rota L, Meriggi F, Mazzocchi M, Zaniboni A. Health Qual Life Outcomes. 2010 Apr 15;8:40.

23. Tipos de estudios descriptivos

24. La realización de un estudio transversal de prevalencia requiere definir claramente: La población de referencia sobre la que se desea extrapolar los resultados. La población susceptible de ser incluida en nuestra muestra delimitando claramente los que pueden ser incluidos en dicho estudio. La selección y definición de variables por las que se va a caracterizar el proceso. Las escalas de medida a utilizar. La definición de "caso”.

25. Validez científica: Diseño de estudios El diseño debe elegirse según el objetivo planteado. Varios diseños pueden contestar una misma pregunta.

26. Tipos de estudios analíticos Pretenden concluir una hipótesis formal y por lo tanto explorar una relación causa-efecto. Dos premisas en el material y métodos: El factor de estudio precede temporalmente al resultado (longitudinal). Hay un grupo de comparación concurrente o no.

28. Clasificación de los distintos tipos de diseño • Según el tipo de control • Controlado • Controles concurrentes • Controles propios • Controles externos o históricos • No controlado • Según la fase de desarrollo • Fase I • Fase II • Fase III • Fase IV • Según el número de participantes • Megaensayo • Con tamaño predeterminado • Secuencial • Ensayo de paciente único • Según el tipo de aleatorización • No aleatorizado • Aleatorizado • Aleatorización simple • Aleatorización restricitiva o por bloques • Aleatorización estratificada • Aleatorización por agregados (cluster design) • Apareamiento o emparejamiento • Según el aspecto de la intervención que evalúan • Explicativos (de eficacia) • Pragmáticos (de efectividad) • Según el tipo de enmascaramiento • No enmascarado o abierto • Enmascarado • Simple ciego • Doble ciego • Evaluación ciega por terceros • Triple ciego • Cuádruple ciego • Según el objetivo • Equivalencia terapéutica • Búsqueda de dosis • Dosis-respuesta • Concentración-respuesta • Bioequivalencia • Estudio Piloto • Según la preferencia de los participantes • Diseño de Zelen • Diseño de cohorte amplia (comprehensivecohort design) • Diseño de Wennberg • Según la exposición a la intervención • Paralelo • Cruzado • Factorial

29. Tipos de objetivos

30. Validez científica: Diseño de estudios El diseño debe elegirse según el objetivo planteado. Varios diseños pueden contestar una misma pregunta.

31. Tipos de estudios analíticos Pretenden concluir una hipótesis formal y por lo tanto explorar una relación causa-efecto. Dos premisas en el material y métodos: El factor de estudio precede temporalmente al resultado (longitudinal). Hay un grupo de comparación concurrente o no.

34. Pemmaraju N, Kantarjian H, Shan J, Jabbour E, Quintas-Cardama A, Verstovsek S, Ravandi F, Wierda W, O' Brien S, and Cortes J. Analysis of outcomes in adolescents and young adults with chronic myelogenous leukemia treated with upfront tyrosine kinase inhibitor therapy. Haematologica. 2012; 97:xxx doi:10.3324/haematol.2011.056721 DESIGN AND METHODS From July 2000 to December 2010, 468 consecutive patients with CML in chronic phase (CP) were treated at our institution on clinical trial for frontline therapy with TKI in sequential or parallel IRB-approved protocols with identical inclusion criteria. TKIs used included imatinib (N=281) either at standard (N=73) or high-dose (N=208), nilotinib (N=98), or dasatinib (N=89). Informed consent was obtained in accordance with the Declaration of Helsinki. The medical records of all patients were reviewed and AYA patients were identified. For this analysis AYA was defined as those age 15 to 29 years at the time treatment was initiated.

35. Results of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for chronic myelogenous leukemia patients who failed tyrosine kinase inhibitors after developing BCR-ABL1 kinase domain mutations.Elias Jabbour et al • Methods • Patients and conditioning regimens • We investigated adult patients with a diagnosis of CML (all phases) or Philadelphia chromosome–positive (Ph) acute lymphoblastic leukemia who received a related or unrelated HSCT after developing resistance to TKI (imatinib, dasatinib, nilotinib, and/or bosutinib) and had BCR-ABL1 KD sequencing. Studies were approved by the M. D. Anderson Cancer Center Institutional Review Board and conducted in accordance with the Declaration of Helsinki. Informed consent was obtained in all patients. Patients were classified into BP/Ph acute lymphoblastic leukemia (presence of 30% blasts in the peripheral blood or bone marrow or extramedullary disease), AP (peripheral or marrow blasts 15%; peripheral or marrow basophils 20%; thrombocytopenia 100 109/L unrelated to therapy) and CP (not meeting criteria for BP or AP).1 Patients with CP could be in first CP (no prior progression to AP/BP) or second CP (prior progression to AP/BP). Advanced CMLwas defined as patients classified as second CP, AP, or BP. (Blood. 2011;117(13):3641-3647)

36. Sesgos en estudios de cohorte • S. de selección: • Participantes voluntarios • Rechazo • Pérdidas diferenciales en el seguimiento SOLUCIÓN: • Muestreo auténticamente representativo • Minimizar rechazo y pérdidas-incentivos • S. de información: • Sesgo de detección: si la exposición o variable relacionada con ella se asocia con el inicio del proceso diagnóstico: A.C.O. y cáncer de cérvix • Sesgo de diagnóstico SOLUCIÓN: • Sistematización de los exámenes de seguimiento • Adecuado adiestramiento de los observadores • Desconocimiento por parte del observador de la categoría de exposición

37. Hacer un pronóstico • Una vez diagnosticado unproceso, el clínico debe platearse: • ¿Qué decirle al paciente? • ¿Qué hacemos por el paciente? • Las contestaciones dependen de: • Conocimiento de la historia natural de la enfermedad para poder realizar juicios pronósticos: • Consultar a un experto en el tema • Confiar en experiencia clínica • Buscar en la literatura científica

38. Generalidades • El valor de los factores clínicos y biológicos en la predicción de muerte es de gran interés. • Utilidad de conocimientos del futuro en función de una serie de características. • Búsqueda de tratamiento coste-eficiente. • ¿Mejor diseño de estudios factores pronósticos? Cohortes, casos control, Ensayo clínico

39. Objetivos • Explicar una hipótesis plausible biológicamente (tratamiento quirúrgico del tumor primaria en cáncer de mama metastásico). • Predicción de un resultado (sin tener gran interés en los mecanismos subyacentes) (estudio de Framingham). 1. DISEÑO DEL ESTUDIO 2. ELECCIÓN DE VARIABLES A ANALIZAR 3. ESTRATEGIA DE ANÁLISIS

40. Tamaño muestral • Fórmulas para el cálculo del tamaño muestral univariable (subestiman el tamaño necesario). • Fórmulas para el análisis multivariable (dependen de valores muchas veces desconocidos). • Regla para el cálculo en el análisis multivariable: por cada variable nueva que se quiere introducir nueva en el análisis es necesario 10 efectos. Estudio en el que se quieren conocer los factores que predicen la muerte del infarto agudo de miocardio; se incluyen 100 pacientes con IAM de los que 30 fallecen. ¿Número de variables a incluir? 3

41. Selección de los pacientes • Retrospectiva vs Prospectiva. • Limitación fundamental de los estudios de seguimiento (pérdidas durante el seguimiento). • Selección pacientes: • Cohorte de inicio • Pacientes identificados en el mismo momento del curso de la historia natural de la enfermedad (desarrollo de una complicación: hemorragia) • Problema diagnóstico en diferentes estadios para enfermedades de periodo de latencia largo (cirrosis hepática) • Corte • Pacientes seleccionados en el momento de realización del estudio

42. Problemas de cohortes de inicio Las razones del diagnóstico de la enfermedad en diferentes estadios (momentos) depende de: INDIVIDUO • Nivel cultural y educativo • Idiosincrasia (umbral de dolor, preferencia de tratamiento) • Factores económicos y sociales SISTEMA SANITARIO • Organización del propio sistema (sistemas de referencia) • Preferencias de sanitarios de niveles primarios para enviar a niveles superiores Sesgos derivados de un patrón de referencia alterado o patrón de derivación

43. Sesgos ¿Fue descrito el modelo de referencia? Caminos por los cuales los pacientes entraron en la muestra de estudio: aplicabilidad a los pacientes de la práctica clínica. Sesgo centrípeto (pacientes más graves atendidos en centros de referencia) Sesgo de popularidad (fama de un profesional/servicio en el manejo de cierta patología) Sesgo de filtro de referencia (los profesionales remiten a ciertos centros y a otros no) Sesgo de acceso diagnóstico (dificultades económicas, geográficas, profesionales, educativas) Falacia de Neyman o sesgo por duración de la enfermedad: los pacientes con mayor probabilidad de participar son los supervivientes. Centros de atención especializada: características de los enfermos seleccionados que difieran del resto

44. Modelo de referencia(pronóstico en niños con convulsiones febriles) • Rango global de 1,5% - 58,2% • Estudio basados en clínicas: 6% - 58,2% • Estudios basados en poblaciones: 1,5% a 4,6%

45. Otras características (I) • Grupos diagnósticos heterogéneos (cirrosis hepáticas; todos tipo de causas de cirrosis): • Restringir a un solo grupo. • Tamaño muestral suficiente: distinguir subgrupos; analizar todo el grupo y mirar la interacción (mayor potencia estadística, explicativos) • Representatividad (extrapolar resultados, criterios de inclusión de pacientes)

46. Otras características (II) • Generalización (extrapolación a otro grupo de sujetos, descripción del tipo de institución, variables de paciente: sexo, edad, subgrupo diagnóstico y gravedad de la enfermedad) • Sesgo de periodo (discusión del periodo de estudio) • Sesgo del “tiempo mínimo”(relacionar la respuesta al tratamiento con la supervivencia)

47. Se quiere realizar un estudio de factores pronósticos de cáncer de mama. ¿Qué características se deben tener en cuenta en la selección de los participantes? • Dos características fundamentales del cáncer de mama: • Anatomía patológica del tumor • Existencias de campañas de cribado

48. Pérdidas selectivas en el seguimiento (repercusiones) • Pérdida de potencia estadística al disminuir el tamaño muestral. • Posibilidad de pérdidas: • Igual en expuestos y no expuestos: no afecta la validez interna*. • Desigual en expuestos y no expuestos: afecta resultado final si tienen relación con el efecto (probabilidad diferente de enfermar de los que se mantienen en el estudio). • Comparar las variables iniciales entre perdidos y no.