第十一章中枢神经系统脱髓鞘疾病 Demyelinating Diseases of the Central Nervous System

第十一章中枢神经系统 脱髓鞘疾病 Demyelinating Diseases of the Central Nervous System

本章重点 1. 什么是脱髓鞘病？ 2. 多发性硬化的诊断标准？

髓鞘组成&生理功能 ◆髓鞘: 包绕在有髓神经轴索外面的脂质细胞膜 ◆周围神经髓鞘: 来源于雪旺细胞 ◆中枢神经髓鞘: 来源于少突胶质细胞 • 保护轴索髓鞘的生理功能 • 传导冲动 • 绝缘作用

脱髓鞘疾病概念 脱髓鞘疾病 (demyelinative diseases): 一组脑和脊髓以髓鞘破坏或髓鞘脱失病变为主要特征的疾病, 脱髓鞘是特征性病理表现病理特点 ①神经纤维髓鞘破坏, 病灶呈多发性播散性。 ②分布于CNS白质, 沿小静脉周围炎症细胞袖套状浸润。 ③神经细胞\轴突&支持组织保持相对完整

神经脱髓鞘示意图 ◆Schilder病 ◆ 坏死性出血性白质脑炎轴突&髓鞘损害均严重, 仍在本组讨论

正常的神经 神经细胞神经纤维损伤的髓鞘髓鞘破坏的神经神经脱髓鞘示意图

中枢神经系统脱髓鞘病分类 • 多发性硬化 • 视神经脊髓炎 • 弥漫性硬化 • 同心圆硬化 • 播散性脑脊髓炎原发性免疫介导的炎细胞浸润 • 正常髓鞘 • 的脱髓鞘病 • 缺血性卒中 • CO中毒 • 脑桥髓鞘中央溶解症 • 其他因素(脑外伤\肿瘤等) 继发性 • 髓鞘形成 • 障碍性疾病 • 异染性脑白质营养不良 • 肾上腺脑白质营养不良

第一节多发性硬化 ( Multiple Sclerosis, MS )

概念 MS是以中枢神经系统(CNS)白质炎症脱髓鞘病变为特点, 遗传易感个体与环境因素作用发生的自身免疫病 MS主要临床特点 • 发病率较高 • 呈慢性病程 • 倾向于年轻人罹患 • 估计全球年轻 • MS患者约100万 CNS白质散在分布的多病灶与病程中呈现缓解复发，症状\体征空间多发性 &病程的时间多发性。

病因&发病机制 迄今不明, MS可能是T细胞介导的自身免疫病 1. 病毒感染&自身免疫流行病学: MS与儿童期病毒感染有关, 如嗜神经病毒(麻疹病毒), 但MS脑组织未分离出病毒 ◆用髓鞘碱性蛋白(MBP)免疫Lewis 大鼠, 造成MS实验动物模型-- 实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) ◆将MBP多肽致敏的细胞系转输给正常大鼠, 也引起EAE

病因&发病机制 分子模拟学(molecularmimicry﹚ ◆感染病毒可能与CNS髓鞘蛋白&少突胶质细胞存在共同抗原 ◆病毒氨基酸序列与MBP等髓鞘组分多肽氨基酸序列相同或极相近 ◆ T细胞激活&生成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段发生交叉反应→脱髓鞘病变

自身免疫与MS的脱髓鞘过程

病因&发病机制 2. 遗传因素 ◆MS有明显家族倾向 ◆两同胞可同时罹患 ◆约15%的MS患者有一患病亲属 ◆患者一级亲属患病风险较一般人群大12~15倍 ◆MS遗传易感性可能由多数微效基因相互作用, 决定MS发病风险

病因&发病机制 3. 环境因素 • MS发病率随纬度增高而呈增加趋势 ■MS在高社会经济地位群体较常见提示与贫穷无关发病率: 北欧\北美\澳洲温约100:10万(1:1000), 亚洲&非洲约5:10万中国预测为2:10万, 面对较大的人口基数, MS仍是严峻问题

流行病学 ■MS流行病学受人种遗传影响 ■爱斯基摩人\西伯利亚雅库特人\非洲班图人\吉普赛人不罹患MS ■MS与6号染色体组织相容性抗原HLA-DR 位点相关 ■表达最强的是HLA-DR2

病理 大脑白质\脊髓\脑干\小脑\视神经&视交叉 ◆脑&脊髓冠状切面: 粉灰色分散的形态各异脱髓鞘病灶, 直径1~20mm, 半卵圆中心&脑室周围, 侧脑室角最多见 ◆早期: 缺乏炎性细胞反应,病灶色淡\ 边界不清, 称影(shadowplaque) ◆我国急性病例多见软化坏死灶, 呈海绵状空洞, 与欧美典型硬化斑不同

病理 局灶性\散在髓鞘脱失, 伴淋巴细胞等炎细胞浸润, 反应性少突胶质细胞增生, 轴突相对完好髓鞘脱失淋巴细胞套胶质细胞增生

临床表现 临床特点 ◆MS急性\亚急性&慢性起病 ◆我国急性\亚急性较多 MS临床表现复杂

临床表现 1. 首发症状 ◆≥1个肢体无力\麻木\刺痛感 ◆单眼突发视力丧失\视物模糊&复视, 平衡障碍 ◆膀胱功能障碍(尿急或不畅) ◆急性&逐渐进展痉挛性轻截瘫&感觉缺失 ◆持续数d\数w消失, 缓解期数mon\数y

MS临床特点 要点提示 • ◆MS患者的体征多于症状, 患者主诉一侧下肢无力\ • 走路不稳&麻木感, 检查时却可能发现双侧锥束征或 • Babinski征 • ◆眼球震颤&核间性眼肌麻痹并存指示为脑干病灶, • 是高度提示MS的两个体征

临床表现 2. 复发 ◆感染可引起复发 ◆女性分娩后3个月易复发 ◆体温升高能使稳定的病情暂时恶化 ◆复发次数可多达10余次或更多, 多次复发后无力\僵硬\感觉障碍\肢体不稳\视觉损害&尿失禁可愈来愈重

临床表现 3. 常见的症状体征 (1) 常见不对称痉挛性轻截瘫, 下肢无力&沉重感 (2) 视力障碍自一侧, 再侵犯另侧; 或两眼先后受累发病较急, 常缓解-复发, 数周后可恢复 (3) 眼震多水平或水平+旋转, 复视约占1/3 ◆病变侵犯内侧纵束→核间性眼肌麻痹 ◆脑桥旁正中网状结构(PPRF)→ 一个半综合征 ◆少见:中枢性&周围性面瘫\耳聋\耳鸣\眩晕\构音障碍\吞咽困难

临床表现 (4) 半数患者感觉障碍, 包括深感觉障碍&Romberg征 (5) 半数病例共济失调, Charcot三主征(眼震\意向震颤\吟诗样语言), 仅见于部分晚期患者 (6) 神经电生理证实, MS可合并周围N损害, 如PN\多发性单N病(P1与CNS-MBP为同一组分) (7) 可出现欣快\兴奋\抑郁\易怒\淡漠\嗜睡\ 强哭强笑\反应迟钝\重复语言\猜疑\\迫害妄想等

临床表现 MS极罕见的症状, 可作为除外标准 ◆失语症 ◆偏盲 ◆锥体外系运动障碍 ◆严重肌萎缩&肌束颤动

临床表现 4. MS发作性症状 Lhermitte征：颈部过度前屈, 异常针刺样疼痛自颈部沿脊柱放散→大腿&足(颈髓受累征象) ■球后视神经炎&横贯性脊髓炎通常可视为MS发作表现常见单肢痛性痉挛发作\眼前闪光\强直性发作\阵发性瘙痒\广泛面肌痉挛\构音障碍&共济失调等, 但极少以首发症状出现 ■年轻患者典型三叉神经痛, 双侧应高度怀疑.

临床表现 MS特征性症状&体征 (8点) ⊙不对称性痉挛性轻截瘫 ⊙视力下降: 视神经可与脊髓先后或同时受累 ⊙眼肌麻痹:特别是核间性眼肌麻痹 ⊙眼球震颤 ⊙感觉障碍:不对称性或杂乱性 ⊙束带感,Lhermitte征,痛性肌痉挛 ⊙共济失调 ⊙Charcot三联征

临床表现 临床分型: 根据病程分为五型, 与治疗决策有关表1：MS与治疗决策有关的临床病程分型

辅助检查 1. 脑脊液(CSF)检查可为MS临床诊断提供重要证据为其他方法无法取代（1）CSF单个核细胞(MNC)轻度增多&正常(一般<15×106/L) 约1/3急性起病&恶化病例可轻-中度增多, >50×106/L大于此值应考虑其他疾病而非MS，约40%MS病例CSF-Pr轻度增高

辅助检查 (2) IgG鞘内合成检测： MS的CSF-IgG增高主要为CNS内合成 ①CSF-IgG指数：(IgG鞘内合成定量指标) [CSF-IgG/S(血清)-IgG]/[CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb] ■ IgG指数>0.7提示鞘内合成, 约>70%MS患者(+) ■CNS 24小时IgG合成率意义与IgG指数相似

辅助检查 (2) IgG鞘内合成检测 ②CSF-IgG寡克隆带(OB) (IgG鞘内合成定性指标) 琼脂糖等电聚焦&免疫印迹(immunoblot)技术OB阳性率达95%↑ ■ CSF-OB并非MS特有 ■Lyme 病\神经梅毒\SSPE\HIV感染&多种结缔组织病CSF也可检出

辅助检查 (2) IgG鞘内合成检测同时检测CSF & SCSFOB(+), S-OB(－)才支MS诊断

辅助检查 2. 诱发电位 ◆MS脱髓鞘病变使神经传导速度减慢潜伏期延长, 波幅降低 ■视觉诱发电位(VEP) ■脑干听觉诱发电位(BAEP) ■体感诱发电位(SEP) ■50%~90%的MS患者可有一&多项异常

辅助检查 3. MRI检查 ◆大小不一类圆形 T1WI低信号\T2WI高信号 ◆多位于侧脑室体部\前角& 后角周围\半卵圆中心\ 胼胝体,或为融合斑 ◆可有强化 MS患者MRI显示脑室周围白质多发斑块并强化

辅助检查 3. MRI检查 MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块\ 增强后强化

T2 DWI FLAIR FLAIR FLAIR FLAIR 辅助检查 3. MRI检查 MS患者MRI脑干\脑室旁\丘脑\颞叶\半卵圆中心\皮质下多发病灶

诊断 1. 诊断 ◆确诊MS准则缓解-复发病史症状体征提示CNS一个以上分离病灶 ◆目前国内尚无MS诊断标准 ◆ Poser(1983)MS诊断标准可简化如下表：

诊断 1. 诊断 Poser(1983)的MS诊断标准

MS临床特点 要点提示 ■ 缓解-复发的病史&症状体征提示CNS一个以上的分离病灶 ■是长期以来指导临床医生确诊MS的准则

鉴别诊断 (1) 复发性疾病 ◆ 脑动脉炎 ◆ 系统性红斑狼疮 ◆Sjögren综合征 ◆ 神经白塞病等 ◆ 可通过病史\MRI&DSA鉴别

CT T2 T1 T1强鉴别诊断 (2) 脑干胶质瘤颇似亚急性进展的脑干脱髓鞘病变 MRI可鉴别进展缓慢的脑干胶质瘤

鉴别诊断 (3) 神经莱姆病 →脊髓病&脑病 MRI多发白质病变流行病史可资鉴别 T2 T2 Lyme病的MRI

鉴别诊断 (4) 颈椎病 ◆→脊髓压迫症 ◆进行性痉挛性截瘫, 伴后索损害 ◆与脊髓型MS鉴别 ◆脊髓MRI可确诊

鉴别诊断 (5) Arnold-Chiari畸形 T1 ◆部分小脑&下位脑干嵌入颈椎管→锥体束&小脑功能缺损 T1

鉴别诊断 (6) 热带痉挛性截瘫(TSP) ◆35~45岁多发, 女性稍多 ◆痉挛性截瘫颇似MS脊髓型 ◆CSF-MNC可 , 可出现OB ◆ VEP\BAEP\SEP异常 ◆S & CSF中HTLV-Ⅰ抗体(放免法& ELISA)

T1 T2 T2 T1强鉴别诊断 (7) 大脑淋巴瘤 ◆CNS多灶复发病损 ◆类固醇治疗反应好 ◆MRI脑室旁病损类似MS斑块 ◆但CSF无OB ◆病情不缓解 2例淋巴瘤的MRI影像

治疗 1. 复发-缓解﹙R-R﹚ 型多发性硬化治疗目的 →抑制炎性脱髓鞘病变进展 →防止急性期病变恶化&缓解期复发 →晚期对症&支持疗法, 减轻神经功能障碍带来痛苦

抗炎&免疫调节作用 • MS急性发作&复发 • 加速急性复发恢复 • 缩短复发期病程 • 不能预防复发 • 可出现严重副作用 (1) 皮质类固醇 ①甲基泼尼松龙(methylprednisolone)大剂量短程疗法成人中~重症复发病例, 1g/d + 5%葡萄糖500ml, i.v 滴注,3-5d一疗程, 泼尼1mg/(kg.d)\p.o, 4-6周逐渐减量 ②泼尼松 80mg/d\p.o, 1w; 60mg/d, 40mg/d, 各5d, 每5d减10mg, 1疗程4-6w(发作较轻病人)

免疫调节作用 • 抑制细胞免疫 (2) B-干扰素疗法 ◆IFN- b1a & IFN- b1b重组制剂已作为RR-MS推荐用药批准在美国&欧洲上市 ◆ IFN- b1a与人类生理性IFN-b结构基本无差异 ◆IFN-b1b缺少一个糖基, 17位由丝氨酸取代半胱氨酸 ¤IFN-b1b & IFN-b1a对急性恶化效果明显 ¤IFN-b1a对维持病情稳定有效

耐受性较好 • 发生残疾较轻 (2) B-干扰素疗法 ◆IFN-b1a (Rebif) 治疗首次发作MS: 22mg-44mg, 皮下注射, 1-2次/w ◆ IFN-b1a (Rebif) 确诊的RRMS: 22mg/次, 2-3次/w

IFN-b1a & IFN-b1b • 通常需持续用药2年以上 • 用药3年疗效下降 (2) B-干扰素疗法 ◆常见副作用: 流感样症状持续24-48h, 2-3mon后通常不再发生 ◆ IFN-b1a可引起注射部位红肿\疼痛\肝功能损害, 严重过敏反应如呼吸困难 ◆ IFN-b1b可引起注射部位红肿\触痛, 偶引起局部坏死\ 血清转氨酶轻度↑\白细胞减少&贫血, 妊娠应立即停药

第十一章中枢神经系统脱髓鞘疾病 Demyelinating Diseases of the Central Nervous System