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L’apoptose. Dominique Kerboeuf et Yves le Vern INRA, IASP, 37380 Nouzilly. I. Définitions et processus. La mort cellulaire. 2 types de mort cellulaire : apoptose Nécrose Apoptose = Mort cellulaire « programmée  » ou « Programmed Cell Death » (PCD)

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Presentation Transcript
l apoptose

L’apoptose

Dominique Kerboeuf et Yves le Vern

INRA, IASP, 37380 Nouzilly

la mort cellulaire
La mort cellulaire
  • 2 types de mort cellulaire :
        • apoptose
        • Nécrose
  • Apoptose =Mort cellulaire « programmée » ou « Programmed Cell Death » (PCD)
  • PCD = phénomène essentiel dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques
r les de la mort cellulaire
Rôles de la mort cellulaire
  • Elimination des « surplus » de cellules saines :
    • Embryologie (cavités, morphogénèse, structures vestigiales, cellules « en trop »)
    • homéostasie = constance de la masse cellulaire
    • processus physiologiques (cellules mammaires, endomètre, cellules épithéliales…)
  • Suppression des cellules endommagées (défauts génétiques, vieillissement, maladies, agents toxiques…)
  • Régulation des populations cellulaires (ex. élimination régulée de certaines populations cellulaires immunitaires)
apoptose et n crose
Apoptose et Nécrose

Se différencient par :

  • Leurs mécanismes et modalités de déclenchement
  • la morphologie des cellules
  • les conséquences tissulaires
  • leurs significations biologiques
apoptose vs n crose
Atrophie

Intégrité organelles et membrane

Condensation du noyau

Bourgeonnement de la membrane

Fragmentation (« corps apoptotiques »)

Phagocytose / C voisines

Pas d ’inflammation

Turgescence

Lyse des organelles et des membranes

Pas de condensation

Rupture des membranes

Libération du contenu cellulaire

Lyse de la chromatine

Phagocytose tardive

Inflammation

Apoptose vs Nécrose
slide7

Apoptose

Nécrose

slide9

1. Nécrose : membrane et organelles

Altérées, noyau + conservé

x 10 000 (TEM)

2. Apoptose (A) réarrangement de la

chromatine (vs normal N),

membrane ++

x 8000 (TEM)

3. Nécrose (SEM)

x 5000

4. Apoptose (SEM) bourgeonnements

x 5000

5. Cellule normale : pores nucléaires

x 30 000 (FF)

6. Apoptose : confluence des pores

nucléaires

x 35 000 (FF)

remarques
Remarques
  • Etats intermédiaires :
    • facteurs déclenchants communs
    • importance des ressources énergétiques (ATP)
    • succession apoptose puis nécrose
  • Etat apoptotique « fugitif » inaperçu (phagocytose très rapide)
un sch ma simple caenorhabditis elegans
Un schéma simple :Caenorhabditis elegans

3 étapes :

1) apparition de signaux (externes ou internes)

2) activation de protéases cellulaires

3) formation des « corps apoptotiques » et phagocytose

Signal

Inactivation

Inactivation

EGL-1 ----> CED-9 ----> CED-4 ----> CED-3 ----> Apoptose

+ CED-3

activé

Membrane C

Etape intra cellulaire

slide12

Schéma général de l ’apoptose

T cell

CD8

TNF

Fas

Ca ++

Conditions physico-chimiques

NK

Perforin

Granzyme B

Bcl2-pro

Récepteurs

de mort

Bcl2-anti

Caspase 8

Mitochondrie

Dégranulation

P53

AIF

Cytochrome C

Cyclines

Caspase 9

Caspases effectrices

Caspase 3 (Caspases 6 et 7)

ADN, noyau

les signaux d clencheurs
Les signaux déclencheurs
  • Déclencheurs extra-cellulaires :
    • Souvent communications entre cellules
    • insuffisance de signaux suppresseurs de « PCD »
    • augmentation de signaux inducteurs
  • Déclencheurs intra-cellulaires
    • réponse à des stimuli ou à des perturbations métaboliques
slide14

!

Combinaison des 2 types de signaux

Les récepteurs ont des rôles multiples

(ex prolifération, différenciation, survie)

Rôle différent du récepteur selon type cellulaire

ex. récepteurs des stéroïdes

Différents mécanismes d ’induction

souvent associés

insuffisance de signaux suppresseurs

Signaux extra-cellulaires

Insuffisance de signaux suppresseurs
  • Cultures cellulaires : concentration, sérum, diverses molécules solubles ou liées à la membrane (variations selon le type cellulaire)
  • Liaison cellules cibles
    • ex. neurones = adaptation au nombre de cibles

Augmentation de signaux inducteurs

Ex = perte queue des têtards = rôle de l ’hormone thyroïdienne

slide16

Signaux intra-cellulaires

= lésions de la cellule produites par :

drogues, toxines, chaleur, radiations, hypoxie, virus…

qui ne sont pas des « inducteurs » spécifiques

= « seuil de lésions » déclenchement de la PCD

= activation des caspases,de protéines proapoptotiques

(voie p53 dépendante)ou protéines kinases

slide17

Induction in vitro

Fas ou Ac anti Fas (CD95)

TNF ou ligands du TCR

Pas de sérum ou de facteur de croissance

UV

H2O2

Glucocorticoides

Ionophore calcium

Camptothecine

Contact lymphocytes T cytotoxiques ou NK activés

+ concentration cellulaire,

équilibre de populations

Temps nécessaire = 2 à 6 h

slide18

Voie Fas-L (CD 95) Fas

Fas-Ligand

Membrane

cellulaire

Fas (trimérisation)

FADD

Fas Associated protein

with Death Domain

Pro Cas 8

Cas 8

Pro Cas 3

Autres Cas

slide19

Apoptosome

m

Cytochrome C

dATP

Pro Cas 9

Cyt C

(AIF)

Apaf-1

Caspase 9

Apaf-1

Cyt C

Pro Cas 9

AIF = Apoptosis Inducing Factor

Apaf-1 = Apoptosis protease activating factor 1

slide20

Les caspases

= C aspases

Cystéines protéases, résidus acide aspartique

14 caspases et pro-caspases

3 groupes, selon affinité de substrat

I = 1, 4, 5 ---> inflammation

II= 2, 3, 7 + CED-3 ---> apoptose

III = 6, 8, 9 ---> « 

Activation des caspases « entre elles » =

« cascade » irréversible

slide21

Rôle très important de la caspase 3

exécuteur-clé (qq soit le stimulus)

Régulation de la cascade par des protéines

activatricesinhibitrices

APAF1 Bcl2

FADD

RIP

FLASH

Bcl2

Activation en présence de : ATP + cytochrome C

(rôle de la mitochondrie)

la famille des bcl2
La famille des Bcl2

Action sur les membranes

mitochondriales

= libération ou non du cytochrome C

(proApo ou antiApo)

Bax Bak Bok Bik

Bin Bad Bid…

Mbrane mitochondrie

(Bad Bid = cytosol)

Bcl2* Bclxl* Bclw

Mcl1 Nr13 Al/Bfl1

(*= inhibe Cas9)

+ formation homodimères ou hétérodimères

= régulation

slide24

* Membranes cellulaires

= Translocation des phosphatidylsérines (Annexin V)

* Mitochondries

= Potentiel de membranes (sondes fluorescentes)

= Libération du cytochrome C (Ac ELISA)

= Libération de AIF « Apoptosis inducing factor » (Ac ELISA)

* Noyau

= Clivage de l ’ADN

- Ac anti-histones

- fragments (180 pb) : gel d ’agarose (« DNA ladder »)

- TUNEL ou TdT : extrêmités 3’OH

- nucléosomes (ELISA)

= Libération des « Nuclear Matrix Proteins » (NMPs) Ac

slide25

* Dosages de molécules

= Récepteurs des signaux Ac

FAS-L (ou Apo-1 ou CD95)

TNF

= Caspases

Ac ou activités enzymatiques (substrats spécifiques)

==> fluorescence)

= Protéines régulatrices (pro ou anti) Ac

= Glutathion

= calcium

* Gènes impliqués

principe de la cytom trie en flux
Principe de la cytométrie en flux
  • Cellule par cellule, quantification de la fluorescence
  • Plusieurs paramètres simultanément pour chaque cellule(jusqu'à 11 paramètres dont 8 fluorescences)
  • Sélection de populations (analyse et tri)
  • Analyse de cellules vivantes, grand nombre en peu de temps
2 types de signaux
2 types de signaux
  • Signaux de diffusion de lumière diffusion frontale de la lumière = FSC = Forward Scatter diffusion latérale de la lumière = SSC = Side Scatter
  • Signaux de fluorescencecouleur d’émission de fluorescence : violet, bleu, vert, jaune, orange, rouge
spectres d excitation et d mission de la fluoresc ine
Spectres d’excitation et d’émission de la fluorescéine

Spectre d’excitation

Spectre d’émission

Invitrogen Molecular Probes

analyse monoparam trique exemple la fluorescence
Analyse monoparamétrique : exemple la fluorescence

Témoin : autofluorescence des cellules

Après marquage spécifique

Nombre de cellules parclasse d’intensité (« canal »)

Intensité de fluorescence verte => échelle exprimée en unités arbitraires ou canaux

Population pure => une gausssienne

analyse biparam trique exemple de deux fluorescences
Analyse biparamétrique : exemple de deux fluorescences
  • double marquage : amélioration de la discrimination entre les populations
  • cellules positionnées en fonction coordonnées sur les 2 axes

Population doublement marquée

Populations simplement marquées

Population non marquée

Intensité de fluorescence rouge

Intensité de fluorescence verte

analyse multiparam trique
Analyse multiparamétrique

Sélection des cellules sur les paramètres de diffusion de lumière

analyse multiparam trique33
Analyse multiparamétrique

Marquage avec un anticorps un anti-lymphocytes T

Cellules

mortes

Cellules en apoptose

Cellules

vivantes

région 1

Nombre de cellules par classed’intensité (« canal »)

région 2

Cellules

mortes

Cellules en apoptose

Cellules

vivantes

Intensité de fluorescence orange

slide34

Le tri et ses options

  • Pourquoi trier ?
    • Vérification des analyses
    • Autres analyses (cytométrie ou autre méthodologie)
    • Mise en culture (tri « stérile »)
  • Comment trier ?
    • Une à quatre populations différentes
    • Vitesse de tri maximum 50000 Cellules/s
    • Support : lames, tubes, plaques à microtitration
    • Milieu : « coussin », PBS, RPMI… (+ SVF)
    • La pureté, la viabilité, la stérilité
slide35

Principe du tri par cytométrie

A

Buse

Rayon laser

Analyse

F

Drop delay

« Break off »

Gouttelettes détachées

Plaques de déflection

- 2500 V

+ 2500 V

slide36

Exemple de tri par cytométrie

Analyse avant tri

Réanalyse après tri

99.6 % de pureté

Drouet-Viard (2001)

etapes principales de l apoptose analys es en cytom trie
Etapes principales de l’apoptose analysées en cytométrie

Récepteurs de mort

calcium

Pro Bcl2AntiBcl2

Potentiel de membrane

membrane

mitochondrie

récepteursaltérations

identification activité

caspase

Fragmentation

« Nuclear Matrix Protein (NMP)

noyau

mise en vidence des r cepteurs de mort
Mise en évidence des récepteurs de mort

Fixation ligand spécifique => formation complexe multiprotéique

Anticorps dirigés contre les

récepteurs de mort fonctionnels :

  • anti Fas (anti CD95)
  • anti TRAIL (anti DR3,DR4,DR5…)
  • anti DCR2, DCR3…

=> réaction immunofluorescence directe ou indirecte

Kyung-Mi Kim et al (2000). Experimental and molecular medicine 32, 246-254.

mise en vidence des prot ines agissant au niveau mitochondrial
Mise en évidence des protéines agissant au niveau mitochondrial
  • Anticorps dirigés contre
    • les protéines proapoptotiques: Bax
    • les protéines antiapoptotiques : Bcl2
    • la forme tronquée de Bid (obtenu après action caspase 8)

Perianayagam et al (2003). European Journal of Clinical Investigation 33, 905-911.

variation du calcium intracellulaire
Variation du calcium intracellulaire

Etape précoce de l’apoptose => augmentation du calcium intra-cellulaire

  • mesure du fluxde Ca++=> Fluo3
  • mesure quantitative du Ca++ :
    • - Fura-2 modification spectre d’excitation
    • - Indo-1 modification spectre d’émission fluorochrome libre : émission 475nm (B)fluorochrome lié : émission 400nm (A)mesure ratiométrique sonde liée/sonde libre

Spectre d ’émission de l ’indo-1

variation de calcium intracellulaire utilisation du fluo 3
Variation de calcium intracellulaire utilisation du fluo-3

Cellules témoins

Cellules traitéesVérapamil

Induction apoptose par la roténone sur des cellules neuronales

WangXJ, Xu JX (2005). Neuroscience Letter Mar 11, 376(2) : 127-32.

Cao QZ et al (2005). World J Gastroenterol Apr 21;11(15):2255-9.

modifications membranaires
Modifications membranaires
  • Modification graduelle de la perméabilité membranaire

pénétration plus facile : Hoechst 33342 ou Yo-Pro1

  • Perte de l’assymétrie membranaire : externalisationdes phospholipidesAnnexineV reconnaît les phosphatidylsérines
  • Etude du désordre lipidique membranaire

externalisation des phosphatidylsérines => modification organisation membranaire => augmentation fixation merocyanine 540

discrimination cellules mortes-cellules vivantes

externalisation des phosphatidyls rines
Externalisation des phosphatidylsérines

Cellules

mortes

Intensité de fluorescence

rouge (7AAD)

Cellules

vivantes

Cellules en apoptose

Intensité de fluorescence verte (annexine V FITC)

Résultats A-M Chaussé (1996)

externalisation des phosphatidyls rines44
Externalisation des phosphatidylsérines

Lignée de cellules T humaines, coloration annexineV Alexa 488 et Iodure de propidium

Photo : Molecular Probes

Cellule en nécrose

Cellule en apoptose

modifications dans la mitochondrie
Modifications dans la mitochondrie

Action protéines proapoptotiques (Bax…)

Ouverture des pores de transition

  • modification équilibre ionique : dépolarisation de la membrane mitochondriale
  • libération cytoplasmique du cytochrome c
  • libération cytoplasmique des protéines SMAC/Diablo
  • libération cytoplasmique des AIF
mise en vidence de la d polarisation de la membrane
Mise en évidence de la dépolarisation de la membrane

fluorochromes cationiques et lipophiles incorporation potentielle dépendante

=> variation du potentiel mitochondrial

exemple : DiOC6, Rhodamine 123, MitoTracker, JC-1…

  • mitochondries fonctionnelles = multimères => fluorescence rouge
  • mitochondries non fonctionnelles = monomères => fluorescence verte

JC-1

Cellules normales

Cellules en apoptose

Intensité de fluorescencerouge

Cellules mortes

D’après Salvioli S. et al. (2000) Cytometry 40:189_197

Intensité de fluorescence verte

incorporation d un fluorochrome cationique le jc 1
Incorporation d ’un fluorochrome cationique : le JC-1

Coloration d ’une lignée de fibroblastes au JC-1, différents temps de stimulation de l ’apoptose

Photo : Ildo Nicoletti, Perugia University Medical School.

mise en vidence de la lib ration cytoplasmique du cytochrome c
Mise en évidence de la libération cytoplasmique du Cytochrome C
  • Anticorps dirigés contre le Cytochrome C

+ Act D

-Act D

Coloration d’une lignée de cellules T humaines

Photo et Histogramme : Merck Novagen

activit enzymatique des caspases
Activité enzymatique des caspases

Procaspases précurseurs inactifs

Caspases actives

===>

  • forme active : anticorps
  • site actif de l’enzyme : Peptide spécifique (FLICA)
  • quantification de l’activité enzymatique

Caspase active

Substrat non fluorescent produit fluorescent

exemple de mesure de l activit enzymatique
Exemple de mesure de l’activité enzymatique
  • monoparamétrique activité caspase
  • biparamétrique : activité caspase et ploïdie

Quantité d ’ADN (Iodurede Propidium)

Cellules en apoptose

Activité caspase (FITC)

F. Guérif, V. Cadoret et D. Royère (2001)

fragmentation de l adn
Fragmentation de l ’ADN

En fin de cascade apoptotique il y a activation de nucléases qui coupent l ’ADN entre les nucléosomes

  • méthode TUNEL :

Terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP Nick End Labeling

  • méthode du pic hypodiploïde :
m thode tunel
Méthode TUNEL

Enzyme Tdt fixe des désoxynucléotides non fluorescents ou fluorescents sur l’extrémité 3’OH libre.

Cellule en apoptose

Cellule en nécrose

Photo Molecular probes

m thode tunel53
Méthode TUNEL
  • Utilisation de la ChromaTide BODIPY FL-14-dUTP
  • apoptose en cours => fluorescence verte
  • apoptose terminale : fragmentation nucléaire intense => fluorescence jaune

Photo : Zbigniew Darzynkiewicz, Cancer Research Institute, New York Medical College.

m thode du pic hypodiplo de
Méthode du pic hypodiploïde

coupure entre les nucléosomes => quantité ADN < 2C

quantification ADN avec un fluorochrome intercalant spécifique (Iodure de propidium, Bromure d’éthidium…)

Cellules normales

Cellules en apoptose

Pic G2/M

Nombre de cellules par classed ’intensité (« canal »)

Pic G0/G1

Intensité de fluorescence rouge (Iodure de Propidium)

Résultats M. Afanasieff (1993)

slide56

Pathologies associées à l ’apoptose

Apoptose insuffisante

Maladies autoimmunes

Leucémies

Syndromes lymphoprolifératifs

Tumeurs

Ostéoporose

Malformations

Rejet de greffe

Maladies virales (poxvirus,

adenovirus)

Maladies parasitaires

(Toxoplasmose, Leishmaniose)

Apoptose excessive

Alzheimer

Parkinson

SIDA

Hépatites

Certains diabètes

Malformations

Rejet de greffe

virus, bactéries

Toxines

trois exemples d apoptose en pathologie infectieuse
Trois exemples d’apoptose en pathologie infectieuse
  • Mort du macrophage infecté par des salmonelles
  • Rôle de l’apoptose dans les relations Plasmodium-vecteur
  • Virus et régulation mitochondriale de l’apoptose
a salmonellose k hueffer and je galan cell microbiol 2004 6 1019 1025
A) SalmonelloseK. HUEFFER and JE Galan, Cell.Microbiol., 2004, 6, 1019-1025
  • Co-évolution pathogène-hôte = modulation des relations (ex. fonctions/mort macrophage)
les ttss de salmonella
Les TTSS de Salmonella
  • Salmonelles  2 «Type III protein secretion
  • system » ou TTSS
  • SPI-1 : stimulée par faible O2 et forte osmolarité = phase d’invasion intestinale
  • SPI-2 : stimulée par faible Mg++ et pH acide (intra-cellulaire) = infection systémique
  • Les 2 protéines induisent la mort du macrophage mais différents mécanismes et temps : 45 min (SPI-1 ?) ou 24 h (SPI-2 ?)
les questions
Les questions
  • S’agit-il d’une PCD ou d’une nécrose ?
  • Mécanisme typique de PCD ?
  • Mort identique pour tous les macrophages ?
  • Conséquences pour le pathogène et pour l’hôte ?
pcd ou n crose
PCD ou nécrose ?

témoins

- fragmentation chromatine

- activation caspase 3

- nucléosomes dans cytoplasme

- perte intégrité membrane

- pas d’activation caspase 3

- altération des organites

nécrose

apoptose

m canisme typique de pcd
Rôle clé de la Caspase 1

Inhibiteurs de caspases inactifs

Cytotoxicité courte ou longue

Pas d’activation de la caspase 3

Différences selon les macrophages

Existe sans Caspase 1

Action de protéines effectrices délivrées par TTSS ?

Régulation pro ou anti-apoptotique ?

Action indirecte (ex dégradation de l’actine

Mécanisme typique de PCD ?

Conclusions = apoptose par différents mécanismes

cons quences
Conséquences
  • Stimulation du PCD / salmonelles pour limiter la réaction de l’hôte ?
  • Réponse de l’hôte pour limiter l’invasion bactérienne ?
  • Souris caspase-1- sont plus résistantes = moins pénétration des salmonelles dans la muqueuse?
les observations
Les observations

PCD chez le parasite, le vecteur et l’hôte

- Chez le parasite et chez le vecteur :

* images caractéristiques de PCD

* blocage par les inhibiteurs de caspases des métazoaires

- Chez l’hôte :

* liaison présence du parasite et mort CD4+ et CD8+ ( du Fas)

pcd chez le parasite
PCD chez le parasite
  • Pas d’homologues de caspases dans le génome  autres cystéine protéases ?

= «méta » et « para » caspases

dont calpaine, cathepsine

  • Différences pour l’étape mitochondriale

(pas de p53, AIF, Apaf1 et Bcl2)

  • Ressemblances pour les signaux inducteurs

Heat shock, médicaments, lectines (con A), sérum, ROS, NO (moustique et hôte producteurs +++)

pcd dans le tube digestif du moustique 1
PCD dans le tube digestif du moustique (1)
  • Pas un type cellulaire précis
  • Ensemble de caractéristiques communes post-invasion parasitaire (très lié à la chronologie du cycle et du stade parasitaire)
  • Présence de caspase-3 like
  • Déclenchement par simple contact parasitaire
  • = élimination des cellules endommagées et/ou libération du parasite ?
  • Le parasite s’échappe intact alors que sensible aux inducteurs et présence de NO (= seuils ?)
pcd chez le moustique 2
PCD chez le moustique (2)
  • Réduction de fécondité du moustique / le parasite ( mRNA de vitellogénine) et PCD cellules folliculaires (reversible avec inhibiteur de caspase)
  • = Réponse adaptative du vecteur vs stress de son parasitisme ? Un stress physiologique à la fois ?
  • = Optimisation par le parasite de la survie de son hôte pour sa propre maturation ? Intérêt à « ménager » l’hôte
slide69
C) Virus et modulation de PCD dans la mitochondrieP. Boya et al., 2004, Biochem. Biophys. Acta, 1659, 178-189
  • Virus peuvent

1) augmenter PCD (dissémination, immunosuppression);

2) réduire (réplication)

Variation selon les familles de virus

  • Différentes voies d’action sur PCD (TNF, PKR, P53, caspases, mitochondries)
slide70

Mitochondries => action « MMP », (Mitochondrial Membrane Permeabilisation)

  • = point central clé
  • Virus avec :
    • 1) induction; 2) inhibition de MMP (début du cycle) (fin du cycle infectieux)
  • MMP déclenchée par :
    • => Voie externe : « death receptors », caspases, MMP)
    • => Voie interne : action directe mitochondriale
    • « mitochondrial targeting sequence = MTS)
m canismes anti apoptotiques
Mécanismes anti-apoptotiques

Exemple du KSHV (herpes virus : sarcome de Kaposi’ et maladies lymphoprolifératives)

  • Différentes protéines virales anti-PCD dont 2 localisées dans mitochondries (K7 et K15)
  • K7 contient un MTS
  • K7 bloque MMP induit par TNF-α, CD45 death receptor ligand, Bax…
  • K7 a un domaine formant un pont Bcl-2 et caspase 3 activée
  • K7 régule aussi la voie du calcium
m canismes pro apoptotiques
Mécanismes pro-apoptotiques

Exemple du HBV (hépatite B) :Protéine X (HBx)

  • Essentielle pour réplication virale, oncogène
  • Sensibilisation des hépatocytes au PCD induit par # stimuli (TNF-α, TRAIL)
  • Localisation mitochondriale, perte du ΔΨm, mort
  • MTS identifiée et fonctions précisées
  • HBx interagit avec 2 protéines mitochondriales (HSP60 et VDAC3)
  • Protéines anti-PCD (Bcl2 et Bcl-Xl) protègent
  • VDAC3 = rôle pathogène (hépatite chronique et carcinogénèse) ???
slide74

Proapoptotic viral proteins acting at the mitochondria

Proapoptotic viral proteins acting at the mitochondria

Abbreviations: AEV, avian encephalitis virus; ANT, adenine nucleotide translocase;

BLV, bovine leukemia virus; C, cytosolic; ER, endoplasmic reticulum; FPPS,

farnesylpyrophosphate synthetase; HBV, hepatitis B virus;

HIV-1, human immundeficiency virus-1; HPV, human papillomavirus;

HSP, heat shock protein; HTLV-1, human T leukemia virus-1; IAV, influenza A virus;

M, mitochondria; N, nucleus; VDAC, voltage-dependent anion channel;

WDSV, Walleye dermal sarcoma virus

slide76

Quelques sites web intéressants

1) Généralités sur l ’apoptose :

http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/T/TOC.html

voir « apoptosis »

2) Fournisseurs :

Molecular Probes : sondes fluorescentes

http://probes.invitrogen.com/handbook/

Roche

www.roche-applied-science.com

voir « cell biology » puis « apoptosis »

Genentech : www.researchApoptosis.com

Merck : http://www.merckbiosciences.co.uk/html/emd/ip_apoptosiskits.html

slide77

Notre adresse

Laboratoire de Cytométrie Unité Infectiologie Animale Santé Publique (IASP-213)

Centre de Tourstél 02-47-42-77-59

Dominique Kerboeuf, Yves Le Vern

E-mail :

kerboeuf@tours.inra.fr

levern@tours.inra.fr

Site web :

http://www.tours.inra.fr/plates_formes/plate_forme_d_analyses_cellulaires_et_moleculaires