Autoimunitn imunopatologick stavy
Download
1 / 28

- PowerPoint PPT Presentation


  • 148 Views
  • Uploaded on

Autoimunitní imunopatologické stavy. Úvod Indukce tolerance Příčiny vzniku autoimunity Autoprotilátky. Autoimunitní imunopatologické stavy. Významná příčina nemocnosti a úmrtí Několik desítek onemocnění…poškození a destrukce Jednotlivých orgánů – orgánově specifické a utoimunity

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about '' - cecile


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

Autoimunitn imunopatologick stavy

  • Úvod

  • Indukce tolerance

  • Příčiny vzniku autoimunity

  • Autoprotilátky


Autoimunitn imunopatologick stavy1
Autoimunitní imunopatologické stavy

  • Významná příčina nemocnosti a úmrtí

  • Několik desítek onemocnění…poškození a destrukce

    • Jednotlivých orgánů – orgánově specifické autoimunity

    • Více tělních soustav – systémové autoimunity

  • V současnosti:

    • Znalosti o vzniku a průběhu autoimunity

    • Dobrá laboratorní diagnostika

    • Nespecifická léčba


Autoimunitn imunopatologick stavy

  • Historie:

    • Paul Ehrlich – horror atotoxicus = přirozená tolerance vůči vlastním Ag

    • Witebsky – klasická kritéria pro autoimunitní onemocnění:

      • Charakterizovat autoAg

      • Poškozující reakci reprodukovat přenosem sérových nebo buněčných faktorů

    • 70.léta – HLA systém

    • 80.léta – úloha HLA v autoimunitní reaktivitě


Autoimunitn imunopatologick stavy

  • Schopnost imunitního systému rozpoznat autoAg a reagovat na něj je fyziologický jev, který se uplatňuje při udržení homeostázy

    • odstranění buněk – starých, infikovaných, poškozených, apoptotických, jinak změněných

  • Autoimunitní onemocnění – pokud autoimunitní reakce vede k poškození tkání

  • Autoimunitní reakce

    • Humorální

    • Buněčného typu


Autoimunitn imunopatologick stavy

  • Humorální autoimunitní reakce na něj je fyziologický jev, který se uplatňuje při udržení homeostázy – tvorba autoAb (IgG), na tkáňovém poškození se podílejí

    • Cytotoxickými mechanismy (II.typ IPR)

    • Tvorbou a ukládáním imunokomplexů (III.typ IPR)

    • Způsobují funkční změny

  • Buněčně zprostředkovaná autoim. reakce

    • Poškozující zánět – Tc, Th1 + cytokiny + aktivované makrofágy (IV.typ IPR)


Indukce tolerance
INDUKCE TOLERANCE na něj je fyziologický jev, který se uplatňuje při udržení homeostázy

  • Podmínkou vzniku autoimunitního onemocnění je prolomení autotolerance, tzn. tolerance k vlastním Ag

  • Udržování tolerance – na dvou úrovních

    • Centrální

    • Periferní


Centr ln tolerance
Centrální tolerance na něj je fyziologický jev, který se uplatňuje při udržení homeostázy

  • Centrální tolerance se pro T-ly ustanovuje v thymu

  • Centrální tolerance pro B-ly se ustanovuje v kostní dřeni

  • Opakování:


Autoimunitn imunopatologick stavy

  • V thymu probíhá : na něj je fyziologický jev, který se uplatňuje při udržení homeostázy

    • Pozitivní selekce

      • Odstraněny T-ly,které s vlastní HLA vůbec nereagují

      • Zachovány T-ly s nízkou afinitou k vlastním HLA

    • Negativní selekce

      • Apoptózou eliminovány T-ly, které na komplex HLA+vlastní peptid reagují s příliš vysokou afinitou

  • Výsledek – T-ly, které jsou schopné rozpoznat vlastní HLA, ale nejsou autoreaktivní


Autoimunitn imunopatologick stavy

  • Nízkoafinitní klony T-ly se mohou stát základem pro rozvoj autoimunity

  • PAE buňky (peripheral antigen expresing cells) – zprostředkují v thymu setkání tkáňově specifických Ag + T-ly

    ___________________________________________

  • V kostní dřeni

    • Negativní selekce B-ly, těch, které rozpoznávají Ag přítomné v kostní dřeni


Perifern tolerance
Periferní tolerance rozvoj autoimunity

  • Doplňuje toleranci centrální

  • Selhání je vlastní příčinou rozvoje autoimunity

  • Probíhá ve tkáních a uzlinách

  • Udržována různými způsoby:

    • Klonální delece – autoreaktivní klony likvidovány apoptózou

    • Klonální anergie – k rozpoznání autoAg chybí kostimulační signál…funkční útlum


Autoimunitn imunopatologick stavy

  • Klonální ignorance rozvoj autoimunity – neschopnost rozpoznat autoAg, zvláště ty, které se vyskytují jen v malém množství

  • Suprese – autoreaktivní T-ly potlačeny T-lyCD8+ (cytokiny), antiidiotypové Ab, nejdůležitější mechanismus

    _________________________________________

  • Funkčně anatomické bariéry….imunoprivilegované oblasti

    • CNS, testes


P iny vzniku autoimunity
PŘÍČINY VZNIKU AUTOIMUNITY rozvoj autoimunity

  • K prolomení mechanismů, které udržují autotoloranci – několik faktorů, obvykle kombinace

    • Vnitřní faktory (genetické)

    • Vnější faktory (zevního prostředí)

  • Důkaz: imbrední kmeny myší – pouze část populace onemocní

  • Stejné klinické onemocnění….způsobeno u různých jedinců různými faktory x stejný genetický defekt…různá klinická manifestace


Faktory vnit n genetick
Faktory vnitřní - genetické rozvoj autoimunity

  • Studium jednovaječných dvojčat – podobný výskyt onemocnění (25-70%), výskyt autoimunit v rodinách

    Hlavní vnitřní faktory jsou:

  • Asociace s HLA – je známa asociace choroby + určitého typu HLA I. i II.tř.

    • Repertoár TcR, způsob prezentace Ag

    • Relativní riziko – kolikrát častěji jedinec s určitým typem HLA onemocní

    • Bezcenné pro dg účely (kromě Bechtěrevovy choroby)


Autoimunitn imunopatologick stavy

  • HLA B27 rozvoj autoimunity

    • m.Bechtěrev, RR 87,4

  • HLA DR2

    • Goodpastuerův sy, RR 15,9

    • Roztroušená skleróza, RR 4,8

  • HLA DR3

    • Graves-Basedowova choroba, RR 3,7

    • SLE, RR 5,8

    • Celiakie

    • Myasthenia gravis, RR 2,5

  • HLA DR4

    • Revmatoidní artritida, RR 4,2

    • Pemphigus, RR 14,4


Autoimunitn imunopatologick stavy

  • Geny kódující cytokiny rozvoj autoimunity

    • Deficit, nebo nadbytek určitého cytokinu – narušená rovnováha Th1 x Th2

    • Vnímavost pro autoimunity – geny pro TNF, IL-10


Autoimunitn imunopatologick stavy

  • Geny řídící apoptózu rozvoj autoimunity

    • Při poruše apoptózy nedochází k dostatečnému odstraňování autoreaktivních klonů T-ly

    • Mutace v genech Fas, FasL…příčinou rozvoje autoimunity

    • Příklad: SLE – autoAb proti jaderným Ag, pacienti mají zesíleny apoptotické procesy a vyšší hladinu TNFα (vyvolává apoptózu). Apoptotická tělíska:

      • Fagocyty

      • Dendritické buňky…Th1 odpověď, cytotoxická


Autoimunitn imunopatologick stavy

  • Asociace s imunodeficity rozvoj autoimunity

    • Primární i sekundární

    • Deficit IgA – autoimunita 2x častěji

  • Faktory hormonální

    • Většina autoimunit – ženy

    • Změny v průběhu autoimunitního onemocnění – dospívání, těhotenství, porod


Autoimunitn imunopatologick stavy

  • Výsledky dlouholetých studií: rozvoj autoimunity

    • Sjögrenův sy – prakticky výlučně ženy

    • SLE, sklerodermie, autoim. štítné žlázy – 80% ženy

    • RA, RS, sarkoidózy – více než 50% ženy

    • Ulcerózní kolitida, Wegenerova granulomatóza – spíše muži

      __________________________________________

      Ve výzkumu – myší modely, u lidí výsledky rozporné


Autoimunitn imunopatologick stavy

  • Pohlavní hormony ovlivňují imunitní odpověď – estrogen, progesteron, testosteron

  • Příklad:

    • RS, RA – zlepšení nemoci ve 3.trimestru těhotenství, exacerbace po porodu

    • SLE – zhoršení během těhotenství

  • Vysvětlení - v těhotenství fyziologické změny v populacích Th1 a Th2 …zvyšuje se aktivita Th2 a je tlumena Th1…proto exacerbace SLE (mechanismus Th2) a zlepšení RS, RA (mechanismus Th1)


Autoimunitn imunopatologick stavy


Faktory vn j
Faktory vnější (nebo po) těhotenství

  • Ze zevních faktorů okolního prostředí se na rozvoji autoimunity nejvíce uplatňují

    • Infekce

    • Stres

    • Léky + jiné chemikálie

    • ÚV záření


Vliv infekc na rozvoj autoimunity
Vliv infekcí na rozvoj autoimunity (nebo po) těhotenství

  • Největší podíl na indukci autoimunitní reaktivity

  • Dosud nenalezen žádný konkrétní mikroorganismus asociovaný s konkrétní autoimunitou (jen podezření)

  • Projevy onemocnění až po dlouhé době po prodělané infekci


Autoimunitn imunopatologick stavy

  • Infekce (nebo po) těhotenství působí na rozvoj autoimunity různými způsoby, které se mohou kombinovat:

    • Infekce odkryje pro imunitní systém Ag jinak nedostupné = kryptické Ag – intracelulární nebo z imunoprivilegované oblasti: autoimunitní reakce zahájena na nejslabším místě (=epitop odktytý infekcí)…prohlubuje se místní zánět a odhalují se tak další Ag…proti nim další autoimunitní reakce. Jev se označuje jako „determinant spreading“

      • Intramolekulový – RS, myelinový bazický protein (MBP)

      • Intermolekulový - SLE


Autoimunitn imunopatologick stavy

  • Prezentace peptidů na HLA II.tř (nebo po) těhotenství – vlivem zánětlivých cytokinů

  • Exprese kostimulačních molekul – vlivem zánětlivých cytokinů, stimulace anergických autoreaktivních lymfocytů

  • Infekční mikroorganismus může vyvolat tvorbu autoAb mechanismem – molekulární mimikry: mikrobiální Ag jsou podobné Ag vlastních tkání

    • Sekvenční – shoda ve složení AK

    • Strukturní - shoda prostorového uspořádání


Autoimunitn imunopatologick stavy

  • Shoda v sekvenci AK (nebo po) těhotenství

    • Gln-Lys-Ser-Gln…

      • na M proteinu Str.pyogenes

      • na myosinu srdeční svaloviny

    • Sekvence AK 247-279

      • GAD (dekarboxyláza kys.glutamové)- autoAg DM I.typu

      • Protein P2-C u virů coxackie B

  • Mikrobiální superantigeny – polyklonální aktivace T a B-ly

    • superAg se vážou na TCR mimo vazebné místo pro Ag

    • Retroviry – produkují molekuly superAg, nalezeny u pacientů s DM I.typu


  • Autoimunitn imunopatologick stavy

    • Stresové faktory – uplatňují se prostřednictvím: (nebo po) těhotenství

      • Neuroendokrinní osy

      • Hormonální dysbalance

      • Př.: pacienti s RA –

        • zesílena aktivita Th1

        • Cytokiny: INFγ, IL-2, TNFα

        • Omezené aktivity Th2 (IL-4)

        • Omezena schopnost hypotalamo-hypofyzálního systému stimulovat nadledvinky k tvorbě glukokortikoidů


    Autoprotil tky
    AUTOPROTILÁTKY (nebo po) těhotenství

    • Přirozené autoAb…IgM, malé množství

    • Patologické autoAb…IgG, vysoké koncentrace

    • Schopnost poškozovat tkáň

    • Jsou prediktivní

    • Autoimunitní onemocnění….široké spektrum autoAb

    • autoAb u geneticky příbuzných pacienta s autoimunitou

    • Obtížná interpretace laboratorních výsledků