1 / 49

Onkofertilitetni postupci

Onkofertilitetni postupci. Doc.dr.sc. Marina Šprem Goldštajn Klinika za ženske bolesti i porode Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu. Suočavanje s “life threating” dijagnozom. Želja za potomstvom. Bolji protokoli liječenja Bolje preživljenje 70-80%

cato
Download Presentation

Onkofertilitetni postupci

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Onkofertilitetni postupci Doc.dr.sc. Marina Šprem Goldštajn Klinika za ženske bolesti i porode Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

  2. Suočavanje s “life threating” dijagnozom Želja za potomstvom Bolji protokoli liječenja Bolje preživljenje 70-80% Manje neželjenih posljedica liječenja (manje doze zračenja, eliminacija alkilirajućih agensa) Nove tehnike očuvanja plodnosti Sigurne i učinkovite ONKOFERTILITET I ONKOBIOLOGIJA

  3. Očuvanje plodnosti u onkoloških bolesnica • Europa 50. 000 žena godišnje kandidati za jedan od postupaka očuvanja plodnosti • SAD > 650 000 žena novooboljelih • 8% < 40 godina ( oko 63 000 žena) • Napredak u liječenju i otkrivanju Ca u djetinjstvu, adolescenciji i odrasloj dobi • Rak dojke, hematološke bolesti, melanom, rak cerviksa • Muškarci- testis i Hodgkinova bolest

  4. Broj novih slučajeva raka u RH 2003.-2007. Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Registar za rak, 2007., Bilten 2009.

  5. Broj novih slučajeva raka prema spolu, dobi i primarnom sijelu RH – 2007., sve lokalizacije 813 1130 Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Registar za rak, 2007., Bilten 2009.

  6. Najučestalije zloćudne bolesti po dobi i spolu – 2007. - muškarci Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Registar za rak, 2007., Bilten 2009.

  7. Najučestalije zloćudne bolesti po dobi i spolu – 2007. - žene Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Registar za rak, 2007., Bilten 2009.

  8. Najčešća sijela raka u žena prema dobi -2007. Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Registar za rak, 2007., Bilten 2009.

  9. ŽENSKA NEPLODNOST NOVE TEHNOLOGIJE I POSTUPCI TRANSPOZICIJA JAJNIKA KRIOPREZERVACIJA OOCITA I TKIVA JAJNIKA RIZICI I TIMING MUŠKA NEPLODNOST KRIOPREZERVACIJA SJEMENA ICSI

  10. Muška neplodnost • Testis i Hodgkinova bolest • Anatomski problemi (retrogradna ejakulacija i anejakulacija) • Primarna ili sekundarna hormonska insuficijencija • Oštećenje germinativnih stanica • Učinak kemoterapije/zračenja – smanjeni broj, motilitet, morfologija i DNA integritet spermija

  11. Očuvanje plodnosti - muškarci

  12. Očuvanje plodnosti - žene • Dob • Vrsta liječenja ( kemo i/ili iradijacija) • Tip i klinički stadij bolesti, rizik metastaziranja u jajnike • Partner • Vrijeme ! • Indukcija ovulacije • Hormonska ovisnost tumora • Da li privremeno povišeni E2 povisuje rizik za ca/recidiv

  13. Najčešće zloćudne bolesti u reprodukcijsko doba • Rak dojke • Rak cerviksa • Leukemija • Hodgkinov limfom • Mozak • melanom

  14. Rak dojke • najčešća zloćudna bolest u žena • Negativan učinak na reprodukciju • Toksični učinak kemoterapije na broj i kvalitetu folikula • očuvanje plodnosti/trudnoća – rizik recidiva naročito u HR+ • Odgoditi trudnoću 2 godine od dijagnoze • Endokrina terapija traje 5 godina – “age related”pad • Bilateralna ovariektomija – HR+ ili BRCA 1 i 2 mutacije

  15.  10% žena /32% svih Ca •  2572 slučajeva godišnje(2007) • u premenopauzi 25% rak dojke • u reprodukcijsko doba - Rak dojke 514 pacijentica godišnje 15-20% Izvor podataka: Registar za rak, Hrvatski zavod za javno zdravstvo i WHO mortality database

  16. Rak dojke u reprodukcijsko doba • 1/3 svih malignih bolesti u reprodukcijsko doba • Psihosocijalni distres • Smanjena kvaliteta života • Zabrinutost za buduću reprodukciju – 50-60% IZLJEČENJE 75%

  17. Rak dojke u premenopauzi KEMOTERAPIJA Gonadotoksičnost

  18. Kemoterapija: oštećenje plodnosti u žena Nizak rizik Najviši rizik • Alkilirajući preparati • Ciklofosfamid RR=4-9,3 • Ifosfamid • Nitrourea • Klorambucil • Melfalan • Busulfam • Procarbazin Metotreksat Fluorouracil Vincristin Bleomicin Dactinomicin Taxani Nepoznat rizik

  19. Kemoterapija: gonadotoksičnost – amenoreja nakon 1 g. → starije žene osjetljivije → ako i ne dođe do amenoreje – ranija menopauza (PM) Kemoth <40 g. Dob >40 g. CMF 50-77% 83-98% AC 13% 57-63% AC+taxan 61% 84% CAF/CEF 23-47% 80-89% TAC 62% CMF 12 tj → 55% / 36 tj → 83% amenoreja Bines et al, J.C.O.,1996 ASCO, J.C.O.,2006 Parulekar, J.C.O.,2005

  20. Kemoterapija: oštećenje plodnosti u žena • Privremeno – reverzibilno→ za 6 mj. m.ciklus • Trajno • Skraćena plodnost • ranije PM • Uspostavljen menstruacijski ciklus • umanjena plodnost Amenoreja i azoospermija  surogat markeri neplodnosti

  21. Kemoterapija: oštećenje plodnosti u žena • Funkcija jajnika • najosjetljivije oocite, granuloza st. • pad broja primordijalnih folikula • pad ovarijske rezerve • Neravnoteža hormona • oligo/amenoreje • prijevremena menopauza (PM) • Oštećena funkcija uterusa, cerviksa, tuba Primordijalni f. – preantralni f. → 90% residual pool

  22. Kemoterapija raka dojke: zašto gonadotoksičnost? • ženske gamete (oocite) su najrjeđe stanice u tijelu • trajna redukcija broja oocita / folikula - 7 mil fetus/ 2 mil – metafaza I m.d. / 300.000 predpubertet - ≥ 35 godina residual pool 25.000 • intenzivna dinamika folikulogeneze i bez FSH - 200 dana + 70 d. tonički rast - 1-5 stadij (primordijalni f. → antralni f.) • vulnerabilnost oocite i granuloza stanica • starenjem umanjena kvaliteta - >40 g. žena > 90% oocita aneuploidija

  23. Liječenje raka dojke: gonadotoksičnost kemoterapije oocita Destrukcija granuloza stanica GDF-9 BMP-15 Pad produkcije E2, Inhibina, AMH povišena regrutacija folikula Porast FSH • aromataza • f. rasta TGFβ, IGF • aktivira autokrinu • i parakrinu aktivnost Najviša osjetljivost na kemoth.

  24. Gonadotoksičnost liječenja: određivanje rezerve jajnika Kompromitirana funkcija jajnika • Klinički – oligo / amenoreja • Povišen FSH - dvokratno ≥ 40 i.j. / L - 12 i.j./L → 20 i.j. / L • Povišen E2 – (> 75 pg/ml) • Snižen Inhibin B • Snižen anti-Müllerov hormon (AMH) • UZV jajnika - manji volumen - nizak broj antralnih folikula (AFC) • UZV endometrija - tanak atrofičan endometrij

  25. Kemoterapija: posljedice gonadotoksičnosti Prijevremena menopauza • neplodnost • osteoporoza • urogenitalna atrofija • spolna disfunkcija • ateroskleroza – KVB • umanjene kognitivne funkcije • simptomi – vrući valovi, nesanice, raspoloženje QoL

  26. Liječenje premenopauzalnog raka dojke: očuvanje plodnosti Ima smisla samo onda ako intervencije i trudnoća ne utječu na recidiv ili novi primarni rak! • 10 godina rizik nakon liječenja • najviši rizik za recidiv 2-3 godine poslije kemoth. • nakon 3 godine - 10% godišnji rizik lnd i receptor - manji rizik kod receptor • kemoth. povisuje rizik za fetalne anomalije • zastoj rasta fetusa i spontani pobačaji? + + - ne

  27. Rak dojke: očuvanje plodnosti 1. Smrzavanje zametaka (embrija) 2. Smrzavanje jajnih stanica (oocita) 3. Smrzavanje tkiva jajnika - kasnija retransplantacija 4. Analozi gonadotropnog releasing hormona (GnRH) - uz kemoterapiju 5. Transpozicija jajnika - kod Ra terapije 6. Donacija oocita

  28. KRIOPOHRANA ZAMETKA • Standardni i provjereni postupak • Preživljenje/ embrij 35-90% • Implantacija 8-30% • Kumulativni “pregnancy rate” 60% • Ograničenja - partner ili donor • Stimulacija- visoka razina E2 • odgoda početka liječenja • Nije moguć ako kemoterapija počinje odmah , ovarijska stimulacija kontraindicirana zbog tipa Ca • Kontraindicirana kod E pozitivnih tumora – visoka doza E2

  29. Očuvanje plodnosti: smrzavanje zametaka • prirodni ciklus → 40% bez ET • - mali broj kvalitetnih embrija • - niska uspješnost (15-20% PR) • inducirana višestruka folikulogeneza • - FSH → razina E2 10-20x viša • - Tamoxifen – 2x više embrija / inhibira E2 u dojci (ER) • - Letrozol • - kombinacije • - Tamoxifen+FSH → viši E2 • - Letrozol+FSH → nizak E2 • In vitro maturacija (IVM)  kod PCOS • potrebno sjeme

  30. Novi postupci za IVF i kriopohranu • Modificirani prirodni ciklus • - dodatak antagonista GnRH • - dodatak FSH • Blagi postupak • - dodatak Clomifena, tamoksifena, letrozola • - dodatak antagonista GnRH • - dodatak FSH/LH •  1-5 oocita → 90% ET • 2 E za ET • PR 25%

  31. Rak dojke: očuvanje plodnosti IVF i kriopohrana Razmak operacija – kemoterapija 5-6 tjedana 11,5 dana Indukcija ovulacije 33,3 dana Prvi pregled – aspiracija oocita 46,8 dana Kirurgija - kemoterapija Indukcija ovulacije i IVF + kriopohrana ne odgađa liječenje raka dojke! Modrigano, Am. J. Surg, 2007

  32. Rak dojke: očuvanje plodnosti s kriopohranom zametaka KONTROLA CIKLUSA Indukcija ovulacije • Prirodni ciklus → E2=200 pg/ml → 60% 1E • Tamoxifen → E2=419 pg/ml → 90% 1,6E • Tam+FSH → E2=1182 pg/ml → 90% 3,8E • Letrozol → E2=280 pg/ml → 90% 2,1 E • Letrozol+FSH → E2=380 pg/ml → 96% 5,3E Indukcija ovul 5-13 d Aspiracija oocita ICSI KRIOPOHRANA u 2PN stadiju

  33. Kriopohrana zametaka: uspjeh ET žene ≤ 35 g. 22-25% Kliničkih trudnoća po ET žene ≥ 35 g. 17-20%

  34. Teratogenost Letrozola: kontroverze Letrozol povisuje rizik za malformacije srca i lokomotornog sustava. Biljan, 2005 Del Mastro, 2006 Letrozol u 911 djece nije povisio abnormalnosti. Tulandi et al,2006

  35. SMRZAVANJE OOCITA → smrzavanje i vitrifikacija • zrele oocite u metafazi II • oocite s germinalnim vezikulom • smrzavanje primordijalnih folikula - nema diob. vretena - nema zone pelucide • imaturne oocite – IVM (PCOS) • osjetljivost diobenog vretena • preživljavanje 30-60%, fertilizacija 53% • 150 porođaja / PR po 1 oociti 2%

  36. Krioprezervacija oocita – 1986. g. -neophodan oblik očuvanja plodnosti • Zloćudne bolesti u djetinjstvu i predpubertetu • Mlade žene bez partnera • Etički, moralni i religijski aspekt • Estrogen negativni tumori – leukemija, limfomi, štitnjača • Rak dojke i novi protokoli stimulacije u Estrogen pozitivnih tumora ( tamoksifen i letrozol) – nizak E2 i bolji rezultati u broju oocita • Adekvatni protokol stimulacije i kriopohrana oocita(vitrifikacija) – izvrsno preživljenje i klinički ishod u odnosu na svježe oocite • Zračenje zdjelice

  37. Cobo A. Clin Transl Oncol 2008 Krioprezervacija oocita

  38. Kriopohrana oocita • “Pregnancy rate” u zadnje 3 godine u značajnom porastu 33-57% 8-33% Preživljenje 70-95% = krio embrija Stopa fertilizacije 70-90% =svježa oocita 1-5% VITRIFIKACIJA Katayama 2007, Theriogenology Kuwayama,2007, Fertil Steril 2003 Ruvalcaba 2005, Fertil Steril Yang. Fertil steril 2007 Yoon 2003 Fertil Steril Fabri 2001. Human Reprod Borini 2006, Human Reprod Chian 2008, Reprod Biomed Online 1986.

  39. SMRZAVANJE TKIVA JAJNIKA • izbor – predpubertet, nemogućnost odgode kemoterapije • Prednost – nema stimulacije ni odgode liječenja • Bez partnera • Kora jajnika – 2-3 mm rezovi • Kasnija reimplantacija • - ortotopička • - heterotopička • 70% preživi – produkcija E2 (metastaze?) • Izgubi se ¼ primordijalnih folikula • 5 porođaja

  40. Rak dojke: očuvanje plodnosti tkiva jajnika Tkivo jajnika smrznuto - odmrznuto Ortotopični transplantat (zdjelični) Heterotopični (supkutani) Primordijalni folikuli Funkcija jajnika In vitro maturacija (IVF) Autograf Xenograf uzimanje OOCITA Trudnoća IVF-ET → Utvrditi eventualno stanice raka – mikrometastaze u jajniku (PCR)

  41. Rak dojke: liječenje agonisti GnRH supresija jajnika očuvanje plodnosti

  42. Očuvanje plodnosti: agonisti GnRH – supresija jajnika • Triptorelin – Decapeptyl • Goserelin – Zoladex • Leuprolid - Lupron Depo 6 mj. • učinak ograničen starenjem • - žene mlađe od 37 g. – produžuje se fertility window >7g • Kemoterapija+Ag GnRH • amenoreja 5-15% PR 15-25% • Kemoterapija bez Ag GnRH • amenoreja 40-80% → Bez recidiva 84% (5 g) i 76% (10 g) → Preživljavanje 96% / 91%

  43. Očuvanje plodnosti: agonisti GnRH – supresija jajnika Lokalni hipogonadotropni uvjeti → smanjeno regrutiranje primordijalnih f. iz pričuve → arest folikula Hipoestrinizam → smanjena perfuzija jajnika Promjena parakrinih uvjeta u folikulu → smanjena dinamika folikulogeneze (arest) → održava ih u latentnoj fazi Povisuje aktivnost antiapoptoze → porast sfingozin – 1 - fosfata → redukcija apoptoze oocite Čuvaju zametne matične stanice jajnika

  44. + Analozi GnRH u ER pacijentica s rakom dojke 16 studija – 11.900 premenopauzalnih žena s Ca dojke • Ne umanjuje učinak kemoterapije •  dodatak ag GnRH • - Kemoterapija + Tamoxifen • manje recidiva 12,7% • manje umrlih 15,1% Cuzich et al, Lancet,2007

  45. Očuvanje plodnosti: učinkovitost i sigurnost ag GnRH Nema definitivnog konsenzusa  bez RCT • Nezreli folikuli nemaju receptore za FSH i GnRH • Folikuli gube kvalitetu • Češći spontani pobačaji i IUGR • Ne štite od radijacijskog liječenja • Učinak kemoterapije je slabiji? Marhholm,CME,2007 Goldhirsch et al, Amn,Onc,2005 Seli et al, Curr.O.O.G,2005 Oktay et al, J.Oncol,2007

  46. Očuvanje plodnosti: učinkovitost ag GnRH Opsežna literatura još uvijek kontroverzna • TEXT → kombinacija ag GnRH i kemoterapije → sigurna i pouzdana • ZIPP → ag GnRH 2 godine+Tam = bolje od Tam sam • ag GnRH → usporediv učinak s CMF i nekim kemoth→ NIH/St.Gallen • Studije koje su u tijeku: • OPTION trial • ZORO • International Breast Cancer Study Group • SWOG Study – National Cancer Institute • PREGO • SOFT

  47. Sigurnost trudnoće nakon Ca dojke Novije Kohortne studije → 5-10% mlađih žena zanese Studija – autor Broj žena RR za recidiv/smrt s trudnoćom Sankila 91 0,20 von Schoultz 50 0,48 Kroman 173 0,55 Velentgas 53 0,80 Gelber 94 0,44 Mueller 438 0,54 Blekely 47 0,70 Ives 123 0,59 0,53 UKUPNO 1069 → manji rizik ako je razmak > 2 g. → zdravije žene koje su zanijele? → → preporučljivo > 5g. razmak Healthy mother effect?

  48. ZAKLJUČAK • 813 muškaraca i 1130 žena u RH potencijalni kandidati za metode očuvanja plodnosti • 20% pacijentica s rakom dojke u reprodukcijsko doba ( 514 u RH godišnje) • Kemoterapija je gonadotoksična – individualni pristup - novi protokoli liječenja i adekvatni timing! - 40-80% amenoreja / prerana menopauza - preostale bolesnice → manja plodnost

  49. ZAKLJUČAK • Očuvanje plodnosti uz liječenje onkoloških bolesnica - rasprava onkolog-reprodukcijski sp.–pacijentica - smrzavanje zametaka i oocita - smrzavanje oocita primjenom nove tehnologije (vitrifikacija) korisno za očuvanje plodnosti u predpubertetu, pubertetu, mladim ženama bez partnera i oboljelim od raka - supresija jajnika agonistima GnRH - ostalo su nedovoljno pouzdane metode

More Related