Criteri di scelta DELLE STATINE nel rispetto dell’appropriatezza prescrittiva

1. Criteri di scelta DELLE STATINE nel rispetto dell’appropriatezza prescrittiva SERVIZIO GOVERNO AREA FARMACEUTICA

2. La patologia cardiovascolare è la causa maggiore di mortalità nel mondo essendo responsabile di circa il 30% della mortalità complessiva. Secondo l’ISS, in Italia, le malattie cardiovascolari sono responsabili del 42% della mortalità totale e rappresentano tuttora la principale causa di morte. Una quota significativa di morbilità e mortalità cardiovascolare può essere risparmiata con la riduzione di alcuni fattori di rischio attraverso interventi costo-efficacia accessibili e sostenibili, sia in presenza di malattia che in soggetti a rischio di svilupparla. L’individuazione dei soggetti ad alto rischio cardiovascolare è la premessa indispensabile per attuare interventi tesi alla riduzione dei fattori modificabili. Per identificare tali persone si utilizza un indicatore, il rischio cardiovascolare globale assoluto, che consente di calcolare la probabilità di un soggetto di ammalarsi nei successivi 10 anni, conoscendo il valore di alcuni fattori di rischio. L’ISS, attraverso il “Progetto Cuore”, ha definito la “Carta del Rischio”, utilizzata soprattutto per valutare la prescrivibilità a carico del SSN dei farmaci ipolipidemizzanti (Nota 13 AIFA).

3. NOTE AIFA Pensate come strumento di governo della spesa, le note sono progressivamente diventate strumento per assicurare l’appropriatezza di impiego dei farmaci e per migliorare le strategie assistenziali. Si ispirano ai criteri della medicina basata sulle prove di efficacia (EvidenceBased Medicine). Il testo “regolatorio” di ogni singola Nota è accompagnato da un testo articolato dove sono riportate le motivazioni e i criteri applicativi delle singole Note e dalle voci bibliografiche essenziali, che hanno scientificamente determinato le scelte.

4. NOTA 13 AIFA La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da: DISLIPIDEMIE FAMILIARI bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina,rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe omega 3 etilesteri IPERCOLESTEROLEMIA NON CORRETTA DALLA SOLA DIETA: • In soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore (rischio a 10 anni > 20% in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell’Istituto Superiore di Sanità - prevenzione primaria) • In soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete (prevenzione secondaria) atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina,rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe • In soggetti con pregresso infarto del miocardio (prevenzione secondaria) omega 3 etilesteri IPERLIPIDEMIE NON CORRETTE DALLA SOLA DIETA: • indotte da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della aromatasi) • in pazienti con insufficienza renale cronica bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina,rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe omega 3 etilesteri

5. Dislipidemia o Iperlipoproteinemia:alterazione della quantità di grassi o lipidi normalmente presenti nel sangueC>180-200 mg/dL TG>200 mg/dL LDL>160mg/dL HDL<40 mg/dLDislipidemia Familiare: malattia ereditariaelevati livelli di una più o più frazioni lipoproteiche con conseguente elevato rischio di sviluppare precocemente malattie CV dovuti a mutazioni di uno o più geni deputati alla sintesi di apoproteine, recettori per le LDL, lipasi.Ipercolesterolemia o Iperlipidemia:elevati livelli di colesterolo nel sangue.Coronaropatia: qualsiasi alterazione, anatomica o funzionale, delle arterie coronarie, cioè dei vasi sanguigni che portano sangue al muscolo cardiaco. Una prova di sforzo, elettrocardiogramma, angiogramma coronarico ed ecografia intravascolare (IVUS) sono gli esami diagnostici che possono determinarne la presenza e la gravità.Arteriopatia Obliterante Periferica: Il restringimento o l’ostruzione di arterie provocati da un processo aterosclerotico in atto.

6. Prevenzione primaria: interventoper ridurre il rischio di disabilità e morte prematura per coronaropatia o vasculopatia cerebrale o periferica in soggetti a rischio che non hanno ancora manifestato un evento cardiovascolare. Prevenzione secondaria: interventoper ridurre il rischio di nuovi eventi in soggetti che hanno già manifestato una coronaropatia o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete, o un evento CV (cardiopatia coronarica, infarto del miocardio, angina pectoris, sindrome coronarica acuta).

7. Iperlipidemie indotte da farmaci IMMUNOSOPPRESSORI: Ciclosporina (SamdimunnNeoral), Tacrolimus (Prograf), Sirolimus (Rapamune); ANTIVIRALI: Aciclovir, Valaciclovir, Famciclovir Idoxuridina (Iducher), Lamivudina (Epivir, Zeffix) INIBITORI DELLA AROMATASI: Anastrozolo (Arimidex), Letrozolo (Femara), Exemestane (Aromasin)

8. IPERLIPIDEMIE IN PAZIENTI CON IRC • PROTEINURIA (IPOALBUMINEMIA) • DISLIPIDEMIA E COLESTEROLEMIA • STADIO DELLA IRC (controllo del GFR) • MALATTIA RENALE IN CORSO

9. PREVENZIONE PRIMARIA Il trattamento farmacologico dell’ipercolesterolemia deve essere sempre preceduto dalla modifica di stili di vita inadeguati o di incongrue abitudini alimentari , insieme ad una concomitante correzione di eventuali altri fattori di rischio (fumo, ipertensione arteriosa, controllo della glicemia)

10. CARTE E PUNTEGGI PER VALUTARE IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE PA = Pressione arteriosa (sistolica e diastolica); CT = Colesterolemia totale; HDL = HDL-colesterolemia; TI = Trattamento per ipertensione; CHD = Cardiopatia coronarica; PAS = Pressione arteriosa sistolica; LDL = LDL-colesterolemia; AP = Angina pectoris; HF = Insufficienza cardiaca; TIA = Attacco ischemico transitorio; MCV = Malattie cardiovascolari; IMA = Infarto miocardico acuto

11. I FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARENON MODIFICABILI:SESSO, ETÀ, FAMILIARITÀ, FATTORI GENETICI E AMBIENTALIMODIFICABILI:FUMO, OBESITÀ E SOVRAPPESO, IPERTENSIONE,DISLIPIDEMIA, SEDENTARIETÀ, DIABETEMODIFICABILI MA DI RILEVANZA NONANCORA DEFINITA:STRESS, ALCOOL

12. La Carta del Rischio dell’ISS • Prende in considerazione 6 fattori di rischio (età, sesso, diabete, abitudine al fumo, colesterolo totale, pressione arteriosa sistolica) e lo studio Cuore (2004) su cui è stata costruita la maggior parte delle altre carte disponibili in letteraturastimando la probabilità che si verifichi un primo evento coronarico o cerebrovascolare nei successivi 10 anni. • L’età, la pressione arteriosa sistolica, la colesterolemia sono considerate secondo intervalli di valori (variabili continue): • età: 40-49, 50-59, 60-69; • pressione arteriosa sistolica: <129, 130-149, 150-169, >170 mmHg; • colesterolemia totale: <173, 174- 212, 213-251, 252-290, >291 mg/dl; • Sesso, diabete, abitudine al fumo sonoconsiderati secondo modalità sì/no (variabili dicotomiche).

13. I limiti delle carte del rischio • Sono valide solo in prevenzione primaria • Non sono utilizzabili negli individui al sotto dei 40 anni e al di sopra dei 69 anni • Non possono essere applicate in condizioni estreme (PA sistolica > 200 e < 90 mmHg, CT >320 mg/dl o < a 130 mg/dl)

14. Come utilizzare la carta? Identificare la carta corrispondente al genere e allo stato di diabete: uomo diabetico, uomo non diabetico, donna diabetica, donna non diabetica. Per ognuna di queste quattro categorie le carte sono suddivise per fumatori e non fumatori. Identificare quindi il decennio di età e posizionarsi nella casella in cui ricadono i valore di colesterolemia e pressione arteriosa. Il rischio cardiovascolare è espresso in sei categorie di rischio MCV (da I a VI): la categoria di rischio MCV indica quante persone su 100 con quelle stesse caratteristiche sono attese ammalarsi nei 10 anni successivi. Le categorie di rischio sono espresse in:

16. La prescrizione dei farmaci Ipocolesterolemizzanti deve essere basata su una valutazione attenta e personalizzata del rischio cardiovascolare globale, sia in prevenzione primaria che in prevenzione secondaria

17. Farmacodinamica: meccanismo di azioneHMG – CoA Enzima HMG-CoA-reduttasi STATINE Mevalonato Colesterolo

18. Tabella di equivalenza

19. INDICAZIONI TERAPEUTICHE DELLE STATINE IN COMMERCIO IN ITALIA

20. ASPETTI DI FARMACOCINETICA:PRAVASTATINA È LA PIÙ IDROSOLUBILE DELLE STATINE. SUBISCE UN METABOLISMO EPATICO ED ENTERICO, È UN DEBOLE INDUTTORE DEL CYP3A4, PER TALE MOTIVO HA UN POTENZIALE MINIMO DI INTERAZIONI FARMACOCINETICHE. LA SUA PRINCIPALE VIA DI ESCREZIONE È IL RENE. TUTTE LE ALTRE STATINE SONO DEI COMPOSTI LIPOFILI CHE NECESSITANO DI ESSERE METABOLIZZATI A PRODOTTI MAGGIORMENTE POLARI PRIMA DI ESSERE ESCRETE DAI RENI, QUINDI SONO SOGGETTE, A LIVELLO EPATICO, AL METABOLISMO DI FASE 1 MEDIATO DAGLI ISOENZIMI DEL CYP 450.L’ISOENZIMA CYP3A4 È RESPONSABILE DEL METABOLISMO DI ATORVASTATINA, LOVASTATINA E SIMVASTATINA, MENTRE FLUVASTATINA VIENE METABOLIZZATA PRINCIPALMENTE DALL’ISOENZIMA CYP2C9. ANCHE LA ROSUVASTATINA VIENE METABOLIZZATA DAL CYP2C9 E IN MINOR MISURA DAL CYP2C19, MA IL SUO METABOLISMO È MINIMO DATO CHE SOLO IL 10% DELLA DOSE SOMMINISTRATA VIENE RITROVATA SOTTOFORMA DI METABOLITI.LA MIOPATIA INDOTTA DA STATINE È SPESSO PROVOCATA DA INTERAZIONI FARMACOLOGICHE O DIETETETICHE (SUCCO DI POMPELMO) LEGATE AL BLOCCO DEL LORO CATABOLISMO DI PRIMO PASSAGGIO DA PARTE DEGLI ENZIMI EPATICI E SUCCESSIVO ACCUMULO.

21. SCHEMA INTERAZIONI FARMACOLOGICHE NEL CATABOLISMO DELLE STATINE: elenco dei farmaci che causano dislipidemie iatrogene

22. È BENE ESEGUIRE UN CONTROLLO DELLA FUNZIONALITA’ EPATICA E RENALE PRIMA DI INIZIARE IL TRATTAMENTO. L’AUMENTO DELLE TRANSAMINASI È DOSE-DIPENDENTE E SI MANIFESTA NEI PRIMI TRE MESI DI TERAPIA. RACCOMANDATE AL PAZIENTE SONO UN CONTROLLO PERIODICO (OGNI 3-6 MESI) DELLE TRANSAMINASI E DEL CPK PER IL PRIMO ANNO E AD OGNI AUMENTO DELLA DOSE.SE I LIVELLI DI CPK RISULTANO INCREMENTATI DI ALMENO 10 VOLTE RISPETTO ALLA NORMA, LA TERAPIA CON STATINE DEVE ESSERE IMMEDIATAMENTE INTERROTTA.VALORI NORMA CPK:DONNE 26 – 167 UI/L UOMINI 38 – 190 UI/L

23. La scelta del farmaco ipocolesterolemizzante e del dosaggio deve basarsi: • sull’inquadramento clinico del singolo paziente; • sui dati derivanti dai maggiori studi di letteratura; • sull’obbiettivo in termini di riduzione del colesterolo totale e LDL.

24. Tabella standard dose

25. ABBASSAMENTO DEL COLESTEROLO LDL CON LE DIVERSE STATINE A DIVERSI DOSAGGI

26. Siti consultabili di informazione indipendente www.bif-online.it www.ceveas.it www.nograziepagoio.it www.ricercaepratica.it/index.php www.dialogosuifarmaci.it www.informazionesuifarmaci.it www.torrinomedica.it www.codifa.it www.prescrire.org www.dtb.bmj.com