AVASTIN בטיפול בסרטן שד גרורתי

1. AVASTIN בטיפולבסרטןשדגרורתי דר' יוליה גרינברג מכון אונקולוגי מרכז רפואי ת"א ע"ש סוראסקי

2. מאפייני החולה והמחלה משפיעים באופן משמעותי על בחירת הטיפול ER/PgRסטטוס משך הזמן ללא מחלה סטטוס HER2 זמינות לטיפול בחירת הטיפול העדפות החולה טיפולים קודמים קיום גרורות ויסצרליות תופעות לוואי צפויות מהטיפול קיום סימפטומים Adapted from Beslija S, et al. Ann Oncol 2007;18:215–25

3. האופציות הטיפוליות סרטן שד גרורתי 80% 20% HER2 שלילי HER2 חיובי

4. PI3K Akt HDAC mTOR HSP90 Targets and bullets in breast cancer Bevacizumab Ertumaxomab VEGF Pertuzumab Trastuzumab ErbB2 ErbB3 IGF-IR VEGFR Vascular endothelial cell membrane ErbB2 PDGFR ErbB1 Sunitinib Pazopanib Tykerb Tanespimycin Alvespimycin Vorinostat Temsirolimus Everolimus HDAC=histone deacetylase

5. אופציות טיפוליות בסרטן שד גרורתי (Faslodex) Letrozole Anastrozole Exemestan Tamoxifen First line Second line Anthracyclines Capecitabine Vinorelbine Various ± Trastuzumab 1990’s 2000’s

6. 9 חודשים האופציות הטיפוליות הקיימות הזמן עד להתקדמות המחלה (חציון) טקסוטר 6.5 אדראמיצין 5.3 כימותרפיה כטיפול יחיד טקסול 6.0 נבלבין 4.1 אדראמיצין + טקסול 8.3 קסלודה + טקסוטר 6.1 משלבים כימותרפיים ג'מזר + טקסול 5.2 5FU + אפירוביצין + ציקלופוספמיד 9.0 אפירוביצין + טקסוטר 9.0 הרספטין + טקסוטר 11.7 הרספטין + כימותרפיה טקסוטר 6.1 0 2 4 6 8 10 12 14 זמן (חודשים)

7. אווסטין בסרטן שד

8. אנגיוגנזה: יצירת כלי דם חדשים המאנגיובלסט (תא קדום ממקור מח העצם) תא שריר חלק קדום תא אנדותל קדום תא שריר חלק VEGF עורק VEGF וריד וסקולוגנזה (יצירת כלי דם ראשוניים בעובר) אנגיוגנזה כלי דם בשלים Adapted from Carmeliet P. Nat Med 2003;9:653–60

9. מהו VEGF? מתווך חיוני בתהליך האנגיוגנזה: • מעודד שגשוג ונדידת תאי אנדותל • אחראי על הישרדות כלי דם צעירים • מונע אפופטוזיס של תאי אנדותל גליקופרוטאין הומודימרי • משקל מולקולרי : 45,000Da • נקשר ל-VEGF receptor 2 ולהפרין • ל-VEGF 4 תצורות מולקולריות: • VEGF121 • VEGF165* • VEGF189 • VEGF206

10. התפקיד הביולוגי של VEGF: שגשוג ונדידת תאי אנדותל VEGFמעודד אנגיוגנזה ע"י עידוד חדירת תאי אנדותל לסביבה המכילה קולאגן, ויצירת מבנים דמויי קפילארות ויצירת כלי דם חדשים 1Pepper MS, et al. Biochem Biophys Res Commun 1992;189:824–312Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2003;3:401–10

11. VEGF חיוני ליצירת כלי דם והתפתחות העובר חוסר פעילות אלל אחד של VEGF גורמת למוות עוברי Carmeliet P, et al. Nature 1996;380:435–9 Ferrara N, et al. Nature 1996;380:439–42

12. תפקיד VEGF מוגבל במבוגרים בריאים ריפוי פצעים תהליך הרביה Ferrara. Curr Opin Biotechnol 2000 Carmeliet. Nat Med 2003

13. אנגיוגנזה קשורה ביצירת גידול, שגשוגו ושליחת גרורות מרוחקות שלב טרום ממאיר גידול ממאיר שגשוג הגידול חדירה לכלי דם גרורות "רדומות" גרורות "פעילות" גידול חסר כלי דם שפעול אנגיוגני גידול עשיר בכלי דם חדירת תאי גידול לכלי הדם זריעת תאי גידול באתרים מרוחקים אנגיוגנזה משנית (לגרורות) שלבים בהם אנגיוגנזה מהווה חלק מהתקדמות הגידול Adapted from Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25 Adapted from Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2002;3:401–10

14. ל-VEGF מספר תפקידים הקשורים בשגשוג גידולים צמיחה VEGF מעודד צמיחת כלי דם בעלי מבנה לא תקין, כאוטי ומפותל חדירות כלי דם VEGF מעלה את חדירות כלי הדם, דבר הגורם לעליית הלחץ ברקמת הגידול הישרדות מונע אפופטוזיס של תאי כלי דם צעירים

15. מאפייני הגידול וסביבתו מעודדים ביטוי VEGF PDGF IGF-1 H2O2 EGF IL-8 קישור ושפעול הרצפטור ל-VEGF VEGF שחרור bFGF היפוקסיה COX-2  NO  אונקוגנים P– – P ביטוי מוגבר (MMP, tPA, uPA, uPAr, eNOS, etc.) – P P– הישרדות שגשוג ניידות חדירות ANGIOGENESIS IGF = insulin-like growth factor PDGF = platelet-derived growth factor

16. Avastin®(bevacizumab)מתווך אנטי – אנגיוגני בעל יעילות קלינית מוכחת במחלת הסרטן נוגדן anti-VEGFרקומביננטי אנושי מונוקלונאלי מונע תגובות חיסונית אפשריות מזהה ונקשר לVEGF-A מונע אינטראקציה של VEGF עם הרצפטור זמן מחצית חיים 17-21 יום VEGF אווסטין X P– – P P– – P X צמיחה שגשוג נדידה הישרדות

17. ל- Bevacizumab השפעה מוקדמת ומתמשכת על אנגיוגנזה בגידול השפעה מוקדמת השפעה מתמשכת 1 2 3 נסיגת כלי דם של הגידול1,2 מניעת יצירת כלי דם חדשים ושגשוג כלי דם קיימים3–4 1 3 "נורמליזציה" של כלי הדם הנותרים של הגידול1,4,5 2 1. Willett et, al. Nat Med 2004; 2. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 3. Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4. Gerber, et al. Cancer Res 2005; 5. Jain. Science 2005

18. מחקר E2100: טקסול +/-אווסטין מטרת המחקר הראשונית: הישרדות עד להתקדמות המחלה מטרות משניות: שיעור תגובה לטיפול, משך ההישרדות הכולל, מדדי איכות חיים טקסול (n=354) טיפול עד התקדמות המחלה סרטן שד גרורתי או מתקדם ללא טיפול קודם (n=722) טקסול + אווסטין 10mg/kg אחת לשבועיים (n=368) טיפול עד התקדמות המחלה טקסול: מינון 90mg/m2 אחת לשבוע למשך 3 שבועות במחזור טיפול של 4 שבועות Miller, et al. NEJM 2007

19. 60 50 40 30 20 10 0 הוספת Bevacizumab לטקסול מכפילה אחוזי תגובה לטיפול 49.2% 24% p<0.001 אחוזי תגובה לטיפול 25.2% טקסול (n=268) טקסול + אווסטין(n=246) Miller, et al. NEJM 2007

20. הוספת Bevacizumab מכפילה את משך הזמן עד להתקדמות המחלה אווסטין + טקסול (n=368) 95% הארכת הישרדות ללא התקדמות המחלה טקסול (n=354) 100 HR=0.60 p<0.001 15 10 5 0 11.8 80 PFS חציוני (חודשים) 5.9 60 אווסטין + טקסול משך ההישרדות עד התקדמות המחלה (PFS) טקסול 40 20 5.9 11.8 0 0 10 20 30 40 חודשים

21. אנליזת תת קבוצות Miller, et al. NEJM 2007

22. 9 months Bevacizumabבהשוואה לטיפולים אחרים-PFS Median PFS / TTP DocetaxelChan 1999 6.5 DoxorubicinChan 1999 5.3 Monotherapy PaclitaxelSeidman 2004 6.0 VinorelbineMuñoz 2006 4.1 Doxorubicin + paclitaxelJassem 2001 8.3 Xeloda + docetaxelO’Shaughnessy 2002 6.1 Combinationchemotherapy Gemcitabine + paclitaxelAlbain 2004 5.2 FECZielinski 2005 9.0 Epirubicin + docetaxelPacilio 2006 9.0 Herceptin + chemotherapy Herceptin + docetaxelMarty 2005 11.7 DocetaxelMarty 2005 6.1 Avastin + paclitaxelE2100 2007 11.8 Avastin + chemotherapy(E2100) PaclitaxelE2100 2007 5.8 0 2 4 6 8 10 12 14 Time (months)

23. תופעות לוואי עיקריות דרגה 3 ומעלה Paclitaxel(n = 348)(%) 0 17.7 0 4.9 2.9 0.3 2.0 Paclitaxel + Avastin(n = 363)(%) 3.1 23.5 14.8 9.1 9.3 0 2.7 Difference(%) 3.1 5.8 14.8 4.2 6.4 -0.3 0.7 Proteinuria Sensory neuropathy Hypertension Fatigue Infection Neutropenia Vomiting Miller, et al. NEJM 2007

24. Bevacizumab in current treatment guidelines: USA NCCN Clinical Practice Guidelines Recommend bevacizumab in combination with paclitaxel Included in the ‘regimens for metastatic disease’ section http://www.nccn.org

25. התוויה רשומה אווסטין בשילוב עם טקסול רשומה כקו טיפולי ראשון בסרטן שד גרורתי: • EMEA (מרץ 2007) • FDA (פברואר 2008) • ישראל (יוני 2008): • ביטוחי קופות • ביטוחים פרטיים

26. A Meta-Analysis of Overall Survival Data from Three Trials of Bevacizumab and First-Line Chemotherapy as Treatment for Patients with Metastatic Breast Cancer Baylor-Sammons Cancer Center, Texas Oncology, US Oncology, Dallas, TX; Mount Vernon Cancer Centre, London, England; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Institut Curie, Paris, France; Mayo Clinic, Jacksonville, Florida; Michiana Hematology Oncology, South Bend, IN; Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain; BioOncology, Genentech, S San Francisco, CA; Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center, Indianapolis, IN Joyce O’Shaughnessy, David Miles, Robert Gray, Véronique Diéras, Edith A. Perez, Robin Zon, Javier Cortés, Xian Zhou, See-Chun Phan,Kathy Miller ASCO, 2010

27. Comparison of the Studies BV=bevacizumab, PL=placebo, PFS=progression-free survival, ORR=objective response rate, OS=overall survival. * Permitted continuing on BV or crossing over to BV. †Analyses based on IRF assessments. ‡15 mg/kg cohort.

28. Progression-Free Survival, Pooled Population

29. Analysis of PFS by Subgroups

30. Objective Response Rate* 50 Objective response rate (%) 45 49 40 35 30 32 25 20 15 10 5 0 Non-BV(n=788) BV (n=1105) *Includes only patients with measurable disease at baseline.

31. הטיפול באווסטין באיכילוב

32. טיפול ב- Bevacizumab נותן יתרונות משמעותיים לחולים הארכה משמעותית של משך ההישרדות ללא התקדמות המחלה- שנה של שליטה במחלה חיים ללא התקדמות של המחלה ושיפור תסמינים הקשורים במחלה דחיית קווי טיפול מאוחרים יותר ותופעות הלוואי הקשורות בהם