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Les reins et les antirétroviraux

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  1. Les reins et les antirétroviraux J. Tourret Département d’urologie, néphrologie et transplantation Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris jerome.tourret@psl.aphp.fr

  2. Plan • Classification des maladies rénales chroniques (MRC) • Le risque vasculaire et les maladies rénales chroniques • Dans la population générale • Chez les PVVIH • Adaptation posologiques des ARV en cas de MRC • Principales atteintes rénales des ARV • Néphrotoxicité du TDF • Lithiase rénale lors d’un traitement par ATZ • Recommandations pour la prescription raisonnable des ARV en cas de MRC • Conclusion

  3. Maladie rénale chronique : Définitions • Les fonctions des reins sont estimées par le Débit de Filtration Glomérulaire (DFG) : • Volume de sang filtré par les glomérules par unité de temps • Normale : 90-100 ml/min/1,73m² • Les autres fonctions des reins (homéostasie, régulation pH, régulation PA, sécrétions hormonales) ont une évolution approximativement parallèle

  4. Maladie rénale chronique : Définitions DFG (ml/min/1.73m2)* Stade Description ≥90 60–89* 30–59 15–29 <15 ou dialyse 1 2 3 4 5 Atteinte rénale** avec DFG normal Atteinte rénale avec légère  DFG  modérée du DFG  sévère du DFG Insuffisance rénale terminale * Pendant au moins 3 mois ** Anomalies de PA, urinaires, morphologiques, histologiques

  5. Maladie rénale chronique : Définitions • Comment évaluer le Débit de filtration glomérulaire ? • Mesure directe par scintigraphie (traceur radioactif) • Estimation par le biais de la clairance de petites molécules qui sont librement filtrées par le glomérule : Créatinine, urée • Créatinine : • Déchet azoté produit terminal du catabolisme de la créatine musculaire • Indépendante du volume de la diurèse et du régime alimentaire • Production de créatinine est stable et dépend essentiellement de la masse musculaire

  6. Maladie rénale chronique : Définitions Limites du dosage de la créatininémie : Valeurs « normales » 60-110 µmol/l Exemple : 115 µmol/l

  7. Maladie rénale chronique : Définitions Limites du dosage de la créatininémie : Valeurs « normales » 60-110 µmol/l Exemple : 115 µmol/l Faible masse musculaire : Insuffisance rénale Forte masse musculaire : Fonction rénale normale

  8. Maladie rénale chronique : Définitions • Estimation clairance de la créatinine : • Mesure directe à partir des urines des 24h : CréatUrinaire x VolUrinaire / CréatPlasmatique • La clairance de la créatinine est une approximation du DFG • Formule de Cockcroft et Gault : • Clairance de la créatinine = (140-âge) x poids • Créatinine x 1,23 si homme

  9. Méthodes d’évaluation du DFG Estimation par la Formule de Cockcroft et Gault : (140-âge) x poids Créatinine Clairance de la créatinine = x 1,23 si homme 80 µM 100 µM

  10. Méthodes d’évaluation du DFG Estimation par la Formule de Cockcroft et Gault : (140-âge) x poids Créatinine Clairance de la créatinine = 100 ml/min x 1,23 si homme 50 ml/min 80 µM 100 µM

  11. Méthodes d’évaluation du DFG Estimation par la Formule de Cockcroft et Gault : (140-âge) x poids Créatinine Clairance de la créatinine = x 1,23 si homme 180 µM 300 µM

  12. Méthodes d’évaluation du DFG Estimation par la Formule de Cockcroft et Gault : (140-âge) x poids Créatinine Clairance de la créatinine = x 1,23 si homme 20 ml/min 15 ml/min 180 µM 300 µM

  13. Maladie rénale chronique : Définitions • Formules récentes d’estimation du DFG : • MDRD (ModifiedDiet in RenalDiseases) : • DFGe = 186 x (créatininémie /8,8)-1,154 x (âge)-0,203 x k1 x k2 • k1 = 0,742 pour les femmes et 1 pour les hommes • k2 = 1,212 pour les patients noirs et 1 pour les autres patients • CKD EPI (ChronicKidneyDiseaseEpidemiology collaboration) : • DFGe = 141 × min(Scr/κ, 1)α× max(Scr/κ, 1)-1.209 × 0.993Age × 1,018 [si femme] × 1,159 [si noir] • Scr : créatininémie en µmol/l • Âge en années • κ=0,7 pour les femmes et 0,9 pour les hommes • α= -0,329 pour les femmes et -0,411 pour les homme • Toutes ces formules ont leurs limites que les néphrologues doivent connaître Levey. Ann Intern Med. 2006;145:247-254. Levey. Ann Intern Med. 2009;150(9):604-12

  14. Maladie rénale chronique : Définitions Créatininémie : 115 µmol/l 21 ml/min Cl Créat : Cockcroft 118 ml/min 39 ml/min DFG MDRD 48 ml/min 39 ml/min DFG CKD EPI 55 ml/min Forte masse musculaire : Fonction rénale normale Faible masse musculaire : Insuffisance rénale

  15. Maladies rénales chroniques et risque vasculaire ADHERE Adams et al. Am Heart J. 2005 Feb;149(2):209-16. Heywood et al. J Card Fail. 2007 Aug;13(6):422-30.

  16. Maladies rénales chroniques et risque vasculaire ADHERE % de patients atteints ou âge Stades de l'IRC Adams et al. Am Heart J. 2005 Feb;149(2):209-16. Heywood et al. J Card Fail. 2007 Aug;13(6):422-30.

  17. Maladies rénales chroniques et risque vasculaire Effet du tabac : 582 patients avec Néphropathie à IgA ou PKD Étude rétroprospective Risque de parvenir à l'IRCT : Orth et al. Kidney Int, Vol. 54 (1998), pp. 926–931

  18. Le rein est donc un organe cible des facteurs de risque CV au même titre que le cœur, les jambes et le cerveau

  19. Atteinte rénale initiale Baisse du nombre de néphrons fonctionnels Hyperfiltration glomérulaire Protéinurie Activation SRAA HTA Synthèse deTGF bêta Lésions tubulaires Et interstitielles Lésions glomérulaires Complications des maladies rénales chroniques : les vaisseaux ! Les maladies rénales : maladies auto-entretenues Lésions vasculaires Ischémie chronique Combe C.et al. Le ralentissement de l’iRC G. Bobrie ed John Libbey Eurotext 2000: 13-39.

  20. Atteinte rénale initiale Baisse du nombre de néphrons fonctionnels Hyperfiltration glomérulaire Protéinurie Activation SRAA HTA Synthèse deTGF bêta Lésions tubulaires Et interstitielles Lésions glomérulaires Complications des maladies rénales chroniques : les vaisseaux ! Les maladies rénales : maladies auto-entretenues Lésions vasculaires Ischémie chronique Combe C.et al. Le ralentissement de l’iRC G. Bobrie ed John Libbey Eurotext 2000: 13-39.

  21. Le risque vasculaire chez les PVVIH • Les patients infectés par le VIH : haut risque vasculaire :HTA • 5578 patients suivis entre 1984 et 2003 • FDR : âge, sexe masculin, index de masse corporelle élevé, tabagisme et ascendance africaine • Après ajustement sur ces variables : Seaberg et al. AIDS 2005, 19:953–960

  22. Le risque vasculaire chez les PVVIH • Patients infectés par le VIH : Leurs artères sont plus vielles qu'eux ! • 92 patients consécutifs infectés par le VIH examinés à la recherche d'AOMI. Age moyen 50 ans. • 15,2 % de claudication intermittente • 20,9 % de lésion au doppler contre 3% en moyenne à 60 ans dans la population générale • FDR : Age, diabète, tabac, CD4 bas Lésions survenant ≈20 ans plus tôt que dans la population générale Periard et al. Clin Infect Dis 46:761-767, 2008

  23. Le risque vasculaire chez les PVVIH Enquête transversale multi-centrique de 760 patients infectés par le VIH comparés à 207 patients indemne d'infection : MICROALBUMINURIE OR = 5,11 Szczech et Al. AIDS 2007, 21:1003–1009

  24. Le risque vasculaire chez les PVVIH Enquête transversale multi-centrique de 760 patients infectés par le VIH comparés à 207 patients indemne d'infection : MICROALBUMINURIE Szczech et Al. AIDS 2007, 21:1003–1009

  25. Le risque vasculaire chez les PVVIH Maladie rénale : Enquête rétrospective mono-centrique (New Heaven) 422 patients infectés par le VIH En Stade 3 : deux tiers des étiologies documentées sont le diabète et l'HTA Fernando et al. Am J Med Sci 335:89-94, 2008

  26. Facteurs de risque rénaux chez les PVVIH • Généraux : • Âge, sujets noirs, facteurs de risque cardio-vasculaires • Liés au VIH ou à son traitement : • Ancienneté VIH, SIDA, CD4, CV, exposition à l'indinavir et au ténofovir • Lié aux comorbidités : • Infection par le VHC, maladie rénale sous-jacente Fernando et al. Am J Med Sci 335:89-94, 2008

  27. Les reins et les antirétroviraux : adaptation posologique Service ICAR : Adaptation posologique : Groupe Hospitalier-Pitié Salpêtrière http://www.sitegpr.com Tourret et al. EMC. Sous presse

  28. Les reins et les antirétroviraux : adaptation posologique Erreurs de posologie en dialyse : enquête 2002-2004 Tourret et al. CID. 2007. 45:779-784

  29. Les reins et les antirétroviraux : adaptation posologique Erreurs de posologie en dialyse : enquête 2002-2004 Tourret et al. CID. 2007. 45:779-784

  30. Les reins et les antirétroviraux : adaptation posologique Erreurs de posologie en dialyse : enquête 2002-2004 95,4 ± 2,6 % 79,5 ± 7,5 % Tourret et al. CID. 2007. 45:779-784

  31. Les reins et les antirétroviraux : interactions • Antiprotéases : inhibiteurs enzymatiques • INNTI : inducteurs enzymatiques • Risque d’interaction médicamenteuse avec : • Rifampicine : diminution efficacité des IP : réactivation virale. Utiliser rifabutine • Anticoagulant oraux : augmente risque de saignement • Statines : risque majoré de rhabdomyolyse • Inhibiteurs de la calcineurine : fort surdosage en inhibiteur de la calcineurine

  32. Les reins et les antirétroviraux : risque vasculaire encore... • Le traitement antirétroviral aggrave le risque vasculaire : • Dyslipidémie (hypo-HDL, hyper-LDL, hyper-TG) • Résistance relative aux statine • Insulino-résistance • Lypodystrophies périphériques • Activation du SRA adipeux • Inflammation chronique • Faut-il sélectionner les ARV dont le profil métabolique est le plus favorable chez les patients insuffisants rénaux chroniques ?

  33. Les reins et les antirétroviraux : néphrotoxicité globalement faible Tourret et al. EMC. Sous presse

  34. Les reins et le ténofovir • AMM 2002 • Traitement VIH (1ère intention dans de nombreuses recommandations) et VHB • Grande efficacité antirétrovirale, bon profil métabolique • Antirétroviral le plus prescrit au monde depuis 1996 • Inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse • N’a pas la toxicité rénale du cidofovir ni de l’adéfovir

  35. Les reins et le ténofovir • Étude du programme d’accès étendu • 10 343 patients, 3700 patients.années exposés • Même distribution dans l’étude de sécurité après mise sur le marché (455 392 p.a) • Pour comparaison : • Pancréatite : 1297 • Nausées : 297 Nelson. AIDS 2007, 21:1273–1281

  36. Na, K, Cl, HCO3, Phosphates, Ca, Glucose, Amino Acids, Uric Acid, Small proteins Les reins et le ténofovir : toxicité aiguë Na, K, Cl, Ca (70%), HCO3 (>80%), Phosphates (>75%), Uric Acid (≈90%) Glucose (>99%) Amino acids (var. > 95%) Small proteins (>95%) Hypophosphatemia Hypouricemia Organic acidosis Hypokalemia Glycosuria Hyperaminoaciduria Proteinuria ≤ 2 g/day Proximal Tubulopathy

  37. Les reins et le ténofovir : toxicité aiguë • L’année de l’AMM, publication d’un cas associant : • Acidose métabolique à trou anionique normal • Hypophosphorémie/hyperphosphaturie • Glycosurie/normoglycémie • Protéinurie tubulaire, amino-acidurie • Hypo-uricémie • Insuffisance rénale aiguë • Diabète insipide néphrogénique • Depuis ce cas, environ 200 cas publiés Anomalies de la réabsorption des cellules tubulaires proximales : Syndrome de Fanconi Verhelst. Am J Kidney Dis. 2002;40(6):1331-3

  38. Les reins et le ténofovir : toxicité aiguë Herlitz. Kidney International. 2010; 78, 1171–1177

  39. Les reins et le ténofovir : toxicité aiguë Herlitz. Kidney International. 2010; 78, 1171–1177

  40. Les reins et le ténofovir : toxicité chronique D’un côté : tous les essais thérapeutiques randomisés : pas de néphrotoxicité De l’autre : Gallant. Clin Infect Dis. 2005;40(8):1194-8 Winston. HIV Med. 2006;7(2):105-11 Mauss. AIDS. 2005;19(1):93-5

  41. Les reins et le ténofovir : toxicité chronique • 10841 patients vétérans américains infectés par le VIH • Initiation traitement entre 1997 et 2007 • 4303 patients exposés à TDF, temps médian d’exposition 1an (IQR 0,5-1,9) maxi 6, 3 ans • Paramètres étudiés : IRC : DFGe (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m² sur 2 mesures successives à 3 mois d’intervalle Protéinurie (deux BU > 30 mg/dl) Déclin rapide de fonction rénale (> 3 ml/min/1,73 m²/ an) • Exclusion de tous les patients avec eGFR < 90 ml/min/1,73 m² au début de l’étude • Analyse multivariée des facteurs associés à la survenue d’une IRC Scherzer. AIDS 2012, 26:867–875

  42. Les reins et le ténofovir : toxicité chronique Analyse multivariée après ajustement Association entre exposition au TDF et IRC 56416 patients.années RR: 1,33 (IC95 : [1,18-1,51], p<0,0001) par année d’exposition au TDF Association entre exposition au TDF et protéinurie 38132 patients.années RR : 1,34(IC95 : [1,25-1,45], p<0,0001) par année d’exposition Association entre exposition au TDF et déclin rapide de la fonction rénale 51589 patients.années RR : 1,11 (IC95 : [3–18], P=0,0033) par année d’exposition Non modifié si IRC initiale Non réversible Scherzer. AIDS 2012, 26:867–875

  43. Les reins et le ténofovir : toxicité chronique • Cohorte Aquitaine (ANRS CO3) • Étude transversale : 2588 patients • homme/femme : 3:1 • âge médian : 42 ans • CD4 médian : 430 / mm3 CV<50 dans 60 % des cas Déti. HIV med. 2010. 11:308-317

  44. Les reins et le ténofovir : toxicité chronique Facteurs de risque rénaux : Déti. HIV med. 2010. 11:308-317

  45. Les reins et le ténofovir : toxicité chronique • Sous-population de ANRS C03 : n=399 • Évaluation des fonctions tubulaires : acidose métabolique, réabsorption du phosphore, de l’acide urique, excrétion de β2-µGb, glycosurie non diabétique • Tubulopathie proximale si ≥ 2 anomalies • Analyse multivariée Dauchy. Kid Int. 2011,

  46. Les reins et le ténofovir : toxicité chronique Durée médiane de traitement : 48 semaine Cooper. Clinical Infectious Diseases 2010; 51(5):496–505

  47. Les reins et le ténofovir : facteurs de risque

  48. Les reins et le ténofovir : physiopathologie Tourret et al. J Am Soc Nephrol. Sous presse

  49. Les reins et le ténofovir : l’apparent paradoxe Tourret et al. EMC. Sous presse

  50. Les reins et l’atazanavir : lithiase rénale • 7 % d’élimination rénale sous forme inchangée • Soluble uniquement à pH très acide • Incidence de la lithiase estimée à moins de 1 % • Quarantaine de cas de lithiase décrits : • ATZ toujours boosté par du ritonavir • Composition : 100 % ATZ (radiotransparent), 50-95 % de phosphate de Ca • Durée d’exposition : 5 semaines à 6 ans  importance de cofacteurs • Possibilité d’IRA obstructive (bilatérale) • 33 % ont des antécédents de lithiase  maladie lithogène ? • Lithiase à l’atazanavir : beaucoup plus souvent évoquée que retrouvée ! Chan-Tack. AIDS. 2007 May 31;21(9):1215-8