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コアセミナー（ 2007.06.21 ）

コアセミナー（ 2007.06.21 ）. ～ WinBEST-KIT を用いた 細胞周期のシミュレーション～. 生物資源環境科学府 生物機能制御学講座 担当：岩本一成. 本日の内容. 細胞周期について～役割・制御機構～ WinBEST-Kit を用いた細胞周期のシミュレーション. 細胞周期について. 開始. 細胞の分裂 （ Mitosis ）. DNA 複製のため の準備期間. G2/M checkpoint. G1/S checkpoint. DNA の複製 （ Synthesis ）. 細胞分裂の ための準備期間.

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コアセミナー（ 2007.06.21 ）

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Presentation Transcript

  1. コアセミナー（2007.06.21） ～WinBEST-KITを用いた 細胞周期のシミュレーション～ 生物資源環境科学府 生物機能制御学講座 担当：岩本一成

  2. 本日の内容 • 細胞周期について～役割・制御機構～ • WinBEST-Kitを用いた細胞周期のシミュレーション

  3. 細胞周期について 開始 細胞の分裂 （Mitosis） DNA複製のため の準備期間 G2/M checkpoint G1/S checkpoint DNAの複製 （Synthesis） 細胞分裂の ための準備期間 • 細胞周期の役割は、正常な細胞の増殖や細胞の分化など • 多岐にわたる。 • 細胞周期の異常は、細胞のがん化の原因の一つである。 • 細胞周期の進行は、厳密に制御されている。

  4. 細胞周期エンジン サイクリン（Cyclin）とサイクリン依存性キナーゼ（CDK） ～細胞周期を進行をコントロールするリン酸化酵素 　車に例えると、“アクセル”の役割を果たす 不活性化状態 不活性化状態 活性化状態 不活性化状態 CDK P P P P CDK CDK CDK Cyclin Cyclin Cyclin Cyclin 結合 リン酸化 リン酸化 Cyclin～A, B, C, D, E, Fなどが存在 CDK～1, 2, 3, 4などが存在 CyclinとCDKが結合するペアは 決まっている。

  5. CDKインヒビター CDKインヒビター（CKI） CDKに結合し、その活性を抑制する。 車に例えると、“ブレーキ”の役割を果たす。 活性化状態 不活性化状態 CKI P P CDK CDK CKI Cyclin Cyclin 結合 CKI～p16, p21, p27などが存在

  6. チェックポイント機構 チェックポイント～細胞周期が次のステップに進行するときに、 ミスやエラーがないかどうかを監視している機構 ミスやエラーがあった場合は、細胞周期の進行の停止を引き起こす。 G2/M チェックポイント G1/S チェックポイント 細胞周期 これらのチェックポイントは、主にDNAの損傷を監視している。

  7. 活性化 阻害 がん抑制遺伝子p53 p53～DNAの損傷をチェックポイント機構に伝達する化学種 Mdm2～p53を阻害する化学種 DNA Damage p53 Mdm2 p53は振動様のダイナミクスを示す。*1 各チェックポイントへ *1 Geva-Zatorsky N et al., Mol Syst Biol., vol.2, 2006

  8. G1期からS期への移行 G1期からS期への移行は、G1/Sチェックポイントにより監視 細胞周期のS-phaseへの進行には、E2Fが重要な役割を果たしている。

  9. G1/Sチェックポイント DNA damageがp53を活性化し、p53は、p21の合成を促進する。 p21は、CycE/CDK2およびCycA/CDK2の活性を抑制し、Rbのリン酸化を阻害する。 その結果、E2Fの活性化が阻害され、S phaseへの進行が遅延する。

  10. G1/Sにおける各化学種のダイナミクス G1/S期におけるサイクリンA, Eの典型的な発現パターン サイクリンEが発現した後に、サイクリンAが発現する。

  11. G2期からM期への移行 G2期からM期への移行は、G2/Mチェックポイントにより監視 細胞周期のM-phaseへの進行には、MPFが重要な役割を果たしている。

  12. G2/Mチェックポイント DNA damageがp53を活性化し、p53は、p21および14-3-3の合成を促進する。 p21はCycB/CDK1（MPF）の活性を抑制し、14-3-3はCdc25の活性を抑制する。 その結果、MPFの活性化が阻害され、M-phaseへの進行が遅延する。

  13. G2/Mにおける各化学種のダイナミクス G2/M期におけるMPFの典型的な発現パターン MPF CycB/cdk1（MPF）の発現によりM期へ進行する。

  14. チェックポイントの効果～G1/S DNA damageが発生した場合、 CycEおよびCycAの発現が遅延する。 p53が振動様のダイナミクスを示す。

  15. チェックポイントの効果～G2/M DNA damageが発生した場合、 MPFの発現が遅延する。 p53が振動様のダイナミクスを示す。

  16. 細胞周期シミュレーション G1期からS期への移行とG2期からM期への移行の シミュレーションをWinBEST-Kitを用いて行う。 下記のアドレスにアクセスして、 WinBEST-Kit用のファイルをダウンロードしてください http://www.brs.kyushu-u.ac.jp/~kazunari-i/coresemi/ g1s.bkw G1/Sモデル g2m.bkw G2/Mモデル coresemi_070621 今日の講義資料 リンクを右クリックして、“対象をファイルに保存”をクリック

  17. G1/Sモデル 化学種28個、キネティックパラメータ77個から構成

  18. G2/Mモデル 化学種18個、キネティックパラメータ46個から構成

  19. シミュレーション条件 G1/Sモデル calculation time: 4000 secぐらい “signal”の値を0.000、0.003、0.005に設定 主にCycE, CycA, p53のダイナミクスに注目 余裕のある人は、他の化学種のダイナミクスも見てください G2/Mモデル calculation time: 4000 secぐらい “signal”の値を0.000、0.003、0.005に設定 主にMPF, Wee1, p53のダイナミクスに注目 余裕のある人は、他の化学種のダイナミクスも見てください

  20. G1/Sシミュレーション DNA damageなし DNA damageあり p53 CycE p53 CycA CycE CycA DNA damageが発生するとサイクリンEおよびAのピーク時間が遅延した。 →細胞周期の進行が一時的に停止した。

  21. G2/Mシミュレーション DNA damageなし DNA damageあり p53 MPF Wee1 MPF Wee1 p53 DNA damageが発生するとMPFのピーク時間が遅延した。 →細胞周期の進行が一時的に停止した。

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