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Anomalies moléculaires dans les LAM à caryotype normal : impact pronostique

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Anomalies moléculaires dans les LAM à caryotype normal : impact pronostique. Hervé Avet-Loiseau, Laboratoire d’Hématologie CHU de Nantes. Répartition des anomalies chromosomiques. Falini et al., Blood 2007;109:874-885. Anomalies FLT3.

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Presentation Transcript
slide1

Anomalies moléculaires dans

les LAM à caryotype normal :

impact pronostique

Hervé Avet-Loiseau,

Laboratoire d’Hématologie

CHU de Nantes

r partition des anomalies chromosomiques
Répartition des anomalies chromosomiques

Falini et al., Blood 2007;109:874-885

anomalies flt3
Anomalies FLT3

Duplications en tandem (ITD), ou mutations ponctuelles

ITD:  dimérisation du récepteur

 Activation constitutive

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FLT3 ITD

Allèle sauvage à 332 pb

Allèle avec ITD

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FLT3 ITD + mutations

Anomalies fréquentes : ~ 30% ITD ds LAM-NK

~ 10% mutations

Plus rares chez l’enfant

Anomalies sans doute secondaires

Anomalies instables (mauvais marqueur MRD)

Intérêt quantifier ratio ITD/WT ?

Inhibiteurs + spécifiques (PKC-412, CEP-701,…)

slide6

FLT3 ITD / mut FLT3

Figure 3.Clinical outcome for non-APL AML patients stratified according to FLT3/ITD and FLT3/TKD status. (A) CIR and (B) OS.

Mead et al., Blood 2007;110:1262-1270.

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NPM1

Nucléophosmine : 5q35

Falini et al., Blood 2007;109:874-885

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Mutations NPM1

  • Duplication 4 pb en position 956 (exon 12)
  • Perte signal localisation nucléolaire
  • Localisation cytoplasmique exclusive
  • ~ 50% des LAM-NK
  • Pronostic favorable (si FLT3 ITD neg)
  • Marqueur intéressant pour MRD
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Mutations NPM1

Allèle sauvage

Allèle avec insertion

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Mutations NPM1

Brown, P. et al. Blood 2007;110:979-985

slide11

Mutations CEBPA

CCAAT/enhancer-binding protein a = CEBPA. 19q13

Facteur de transcription important pour granulopoièse

Mutations dans parties C- et N-terminales

~ 15% des LAM-NK

Gène difficile à séquencer.

Pronostic favorable.

slide12

Hyperexpression ERG

ERG = ETS-related gene, 21q22

220 pts, < 60 ans

LAM-NK

Pas d’allo

  • Fig 2. Event-free survival (EFS) according to ERG expression levels in
  • FLT3-internal tandem duplication (ITD)–negative patients, (B) FLT3-ITD–positive patients,
  • (C) NPM1-mutated patients, and (D) NPM1-unmutated patients.

Marcucci et al. JCO 2007;25:3337-3343.

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Hyperexpression ERG

Fig 3. (A) Event-free survival (EFS) and (B) disease-free survival (DFS)

according to ERG expression levels in FLT3-ITD–negative/NPM1-mutated patients.

Marcucci et al. JCO 2007;25:3337-3343.

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Conclusions

1- De + en + de données indépendantes : validité ?

2- Analyses moléculaires : indispensables dans LAM

3- Quelle stratégie d’analyse ?

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Caryotype médullaire

Si Normal :

FLT3 ITD et NPM1

Si FLT3 ITD neg:

CEBPA, ERG, BAALC?

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Conclusion

1- De + en + de données indépendantes : validité ?

2- Analyses moléculaires : indispensables dans LAM

3- Quelle stratégie d’analyse ?

4- Organisation des analyses ?

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Moelle pour caryotype

Moelle pour ADN (% blastes)

PCR, séquence, µarray

Moelle pour ARN (% blastes)

RQ-PCR, transcriptome

Plate-Formes d’Analyses Moléculaires

(Nationales? Interrégionales?)