Maladies h r ditaires du m tabolisme chez l adulte

1. 1 Maladies h�r�ditairesdu m�tabolisme chez l�adulte F Maillot Service de m�decine interne et nutrition CHU de Tours

2. 2 MHM? = Erreurs inn�es du m�tabolisme (EIM) Toutes ces pathologies ont en commun un d�faut d�action enzymatique (voies de synth�se ou de d�gradation) d�origine g�n�tique

3. 3 Probl�matique g�n�rale de la prise en charge des adultes avec EIM Relais de la prise en charge p�diatrique Diagnostics d�EIM chez l�adulte

4. 4 Relais de la prise en charge p�diatrique Progr�s dans la prise en charge globale R�gimes sp�ciaux M�dicaments, enzymoth�rapie Prise en charge psycho-sociale Am�lioration de la survie des enfants atteints

5. 5 Am�lioration de la survie population d�adolescents et jeunes adultes � prendre en charge : Complications sp�cifiques : ex GSD1 Aspects socioprofessionnels Contraception Grossesse (ex : PKU) et postpartum (UCD) cas particulier : interruption du suivi p�diatrique

6. 6 Glycog�noses h�patiques chez l�adulte

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10. 10 GSD1 chez l�enfant Clinique : Gros foie (avec ad�nomes), ob�sit� facio-tronculaire Hypoglyc�mie pour un je�ne court Atteinte r�nale (tubulopathie) ? Petite taille �. Biologie : Je�ne court : hypoglyc�mie + hyperlactacid�mie HyperTG, hyperuric�mie Autres : Transa ?, tubulopathie, rachitisme�

11. 11 GSD1 chez l�adulte M�me tableau clinique, dont la s�v�rit� d�pend de l��quilibre m�tabolique, avec une am�lioration de la tol�rance au je�ne Complications sp�cifiques : Glom�rulopathie, insuffisance r�nale Ost�op�nie H�patocarcinome

12. 12 GSD1 - h�patocarcinome Cohorte ESGSD 1 (n = 288) Aucun cas de � transformation � d�ad�nome en h�patocarcicome (Rake JP et al, Eur J Pediatr 2002) Adultes : 8 cas �g�s de 39 � 9,9 ans Mauvaise compliance th�rapeutique Suivi irr�gulier Faibles sensibilit�s de L�AFP et �chographie Franco et al, JIMD 2005

13. 13 La ph�nylc�tonurie chez l�adulte

14. 14 Relais de la prise en charge p�diatrique 2 probl�mes chez l�adulte: 1) maintien du r�gime pauvre en Phe? 2) Grossesses des femmes PCU

15. 15 Maintien du r�gime ?�tat des lieux 50 � 90% des adultes avec PCU classique ne le suivent plus Parmi ceux qui le suivent: + de 70% ont une Phe sup�rieure au taux recommand� Taux recommand� variable*: < 600 �mol/L (USA), < 700 (UK), < 1200 (Allemagne), < 1300 (France)! *Hanley WB, Am J Med 2004

16. 16 R�gime pour la vie ?Arguments pour Observations : d�t�rioration neurologique difficult�s d�apprentissage troubles neuropsychologiques probl�mes psychiatriques et psychosociaux Souhait de certains patients de poursuivre le r�gime Pr�paration des patientes vis-�-vis des grossesses

17. 17 Maintien du r�gime, oui mais.. Anomalies aux tests neuropsychologiques : traduction clinique? Int�r�t du r�gime restrictif non d�montr� par des �tudes � long terme Le r�gime est difficile � suivre (surtout s�il a �t� interrompu) pour un adulte, et d�autres traitements seront prochainement disponibles Walter et al., Lancet 2002

18. 18 Grossesse d�une patiente PCU Probl�me d�licat de la toxicit� de l�hyperph�nylalanin�mie sur le f�tus microc�phalie Retard de croissance intra-ut�rin Malformations cardiaques Retard mental N�cessit� d�un contr�le m�tabolique tr�s strict, qu�il faut obtenir avant la grossesse et pendant toute sa dur�e

19. 19 Grossesse R�gime pauvre en Phe : m�me principe que chez l�enfant, mais: La reprise du r�gime est difficile chez un adulte qui l�a abandonn� Il faut tenir compte des besoins nutritionnels sp�cifiques de la femme enceinte, et compenser les �ventuelles carences La patiente doit avoir �t� inform�e avant la grossesse des risques et des modalit�s de prise en charge Objectif m�tabolique: Phe 90 - 180 �mol/L

20. 20 PCU et grossesse en France Etude r�trospective de 135 grossesses (2001) * 79 patientes Diagnostic: 74% par d�pistage NN, 18% enfance, 8% apr�s embryopathie (un cas de ce type observ� � Tours) 73% avec PCU classique Feillet et al., Eur J Pediatr 2004

21. 21 PCU et grossesse en France 36% des patientes n��taient pas inform�s des risques (DN < 1970 � DN > 1978: 80% inform�es) Cf Me M�, CHU de Tours, ITG pour microc�phalie grave, alors que la PCU �tait connue..seulement de sa m�re! R�gime pr�-conceptionnel : 57/135 grossesses (42,2%)

22. 22 Pronostic des grossesses PCU (n=124) Avortements spontan�s 10,4% Avortements th�rapeutiques 12,6% Embryopathie 21,2% (6 > diagnostic PCU). Incidence en diminution, aucun cas apr�s 2001. 43% des enfants en bonne sant�, % en augmentation avec le temps M�res inform�es : 80% d�enfants en bonne sant�

23. 23 PCU chez l�adulte: conclusions L�int�r�t du � r�gime � vie � doit �tre d�montr� Importance de l�information des patientes vis-�-vis des risques d�une grossesse sans r�gime N�cessit� de d�velopper la prise en charge des patients adultes PCU, pour: Surveiller les adultes au long cours (avec ou sans r�gime) Am�liorer le pronostic des grossesses

24. 24 Le relais de la prise en charge p�diatrique ne se limite pas � ces deux exemples : Acid�mies organiques Leucinose Galactos�mie GSD III UCD �.

25. 25 Diagnostics � l��ge adulte Maladies classiquement diagnostiqu�es chez l�adulte M de Gaucher, Fabry, porphyrie aigue Formes � att�nu�es � de maladies classiquement diagnostiqu�es chez l�enfant UCD, homocystinurie, glycog�noses

26. 26 Diagnostic des IEM en France 1997/98

27. 27 Maladie de Fabry Tableau clinique, Diagnostic

28. 28 Maladie de surcharge du lysosome : sphingolipidose Incidence :1 naissance masculine / 40 000 Mode de transmission r�cessif li� � l�X D�ficit enzymatique en ?-galactosidase A D�finition

29. 29 Physiopathologie Accumulation progressive de glycosphingolipides, principalement le globotriaosylc�ramide (GL-3) dans les lysosomes d�un grand nombre de cellules.

30. 30 Physiopathologie Accumulation de GL-3 dans Les cellules endoth�liales, perith�liales et musculaires lisses des vaisseaux, Les cellules �pith�liales de la corn�e, Les cellules nerveuses des ganglions post�rieurs de la moelle et du syst�me nerveux autonome, Les cellules glom�rulaires et tubulaires du rein, Les cardiomyocytes, Les fibrocytes valvulaires, � Atteintes multisyst�miques : cutan�es, oculaires, auditives, r�nales, cardiaques et neurologiques

31. 31 Enfance Acroparesth�sies et douleurs intermittentes (arthralgies) Hypo/anhidrose Asth�nie et fi�vres r�cidiventes Atteinte r�nale souvent infraclinique � ce stade Opacit�s corn�ennes (corn�e verticill�e) sans atteinte de l�acuit� visuelle

32. 32 Adolescence Acroparesth�sies et douleurs intermittentes (arthralgies) Hypo/anhidrose Asth�nie et fi�vre Atteinte r�nale souvent infraclinique � ce stade Opacit�s corn�ennes (corn�e verticill�e) sans atteinte de l�acuit� visuelle Syndrome digestif Angiok�ratomes R�percussions psychosociales

33. 33 Adulte Syndrome digestif Angiok�ratomes R�percussions psychosociales Hypo/anhidrose Asth�nie et fi�vre Opacit�s corn�ennes (corn�e verticill�e) sans atteinte de l�acuit� visuelle Insuffisance r�nale grave puis terminale Troubles du SNC (AIT, AVC pr�coces) Atteintes cardiaques Hypoacousie, voire surdit�

34. 34 Oeil Corn�e verticill�e et atteintes cristalliniennes post�rieures, l�sions angiomateuses des vaisseaux de la conjonctive, occlusion des vaisseaux r�tiniens sans atteinte de l�acuit� visuelle.

35. 35 Peau Angiok�ratome

36. 36 Rein Microalbuminurie, prot�inurie, d�clin de la fonction r�nale jusqu�� une insuffisance r�nale terminale

37. 37 Diagnostic Mesure de l�activit� enzymatique de l�?-galactosidase A dans les leucocytes (85% des patients ont une activit� nulle), taux normal: 25 � 55 nmol/h/mg de prot�ine. Augmentation des taux de GL-3 plasmatique et urinaire Enqu�te familiale Diagnostic g�n�tique (g�notypage, recherche d�une mutation du g�ne GLA)

38. 38 Age au diagnostic et s�v�rit�

39. 39 Maladie de Fabryconclusions Maladie �volutive de l'enfance � l��ge adulte d�aggravation constante Enzymoth�rapie disponible : int�r�t du diagnostic pr�coce

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42. 42 UCD : cas clinique Mme BEL.. K, apparition progressive de Signes neurologiques acouph�nes, troubles de l�humeur, �pisodes de somnolence, troubles de l���locution Signes digestifs douleurs abdominales, vomissements Scanner c�r�bral (10/8/00) : normal

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53. 53 Conclusions La m�decine d�adultes (internistes, neurologues,�) a sa place dans la prise en charge des EIM le nombre d�enfants qui survivent et atteignent l��ge adulte augmente Les formes cliniques de l�adulte sont mieux connues Un effort d�organisation est n�cessaire : activit� diss�min�e, sauf pour les maladies lysosomales (CETL), Wilson,�.

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55. 55 maillot@med.univ-tours.fr

56. 56 Remerciements Dr Fran�ois Labarthe, service de P�diatrie R, CHU de Tours (tableaux et sch�mas GSD1) Dr Olivier Brenet, service de r�animation, CH de Cholet (observation d��UCD)