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Chapter 6 蛋白质的功能和进化

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Chapter 6 蛋白质的功能和进化 - PowerPoint PPT Presentation


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Chapter 6 蛋白质的功能和进化. 2010.09.07. 蛋白质的主要功能和几个概念. 多样性和特异性 配体( ligand): 和蛋白质可逆结合的分子 结合部位 (binding site): 蛋白质上结合配体的部位,在大小、形状、电荷、亲 / 疏水性上与配体互补,体现了蛋白质 - 配体结合的专一性. 肌红蛋白和血红蛋白. 肌红蛋白( myoglobin,Mb ),存在于哺乳动物肌肉中贮存和运送氧的蛋白质 血红蛋白( hemoglobin,Hb ),存在于哺乳动物血液里贮存和运送氧的蛋白质 肌红蛋白和血红蛋白结构、功能相似. (一)血红素.

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Presentation Transcript
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蛋白质的主要功能和几个概念
  • 多样性和特异性
  • 配体(ligand):和蛋白质可逆结合的分子
  • 结合部位(binding site):蛋白质上结合配体的部位,在大小、形状、电荷、亲/疏水性上与配体互补,体现了蛋白质-配体结合的专一性
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肌红蛋白和血红蛋白
  • 肌红蛋白(myoglobin,Mb),存在于哺乳动物肌肉中贮存和运送氧的蛋白质
  • 血红蛋白(hemoglobin,Hb),存在于哺乳动物血液里贮存和运送氧的蛋白质
  • 肌红蛋白和血红蛋白结构、功能相似
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(一)血红素

吡咯环 亚铁原卟啉

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(二)珠蛋白的三级结构

Mb脱辅基蛋白质称为珠蛋白(globin)

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(三)Mb有一个氧分子结合位点

近端组氨酸和远端组氨酸的功能

空间位阻

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Myoglobin

结合氧分子改变了肌红蛋白的构象

去氧肌红蛋白Fe离子在结合氧气后,被拉入卟啉环平面

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(四)血红蛋白的四级结构
  • 血红蛋白有四个亚基,2个a亚基,2个b亚基,是杂四聚体
  • a亚基有141个残基, b亚基有146个残基,完全一致的氨基酸不超过50%
  • 在三维结构上,各亚基非常相似,而且和肌红蛋白也十分相似
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Human Hemoglobin

Identity between Hba and Hbb: < 50%

Number of identity AAs among Mb, Hba and Hbb: 27

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Hemoglobin

——迥异的氨基酸序列能导致非常相似的三维结构

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Hemoglobin

滑动接触面

BPG结合部位

装配接触面

结合氧分子后,a1b1(a2b2)装配接触面保持不变,但a1b2(a2b1)滑动接触面发生改变,Hb半分子以自身为单位彼此旋转和滑移

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血红蛋白质的功能:转运氧
  • 氧进入线粒体的途径

1)静脉血中的红细胞从肺气泡中吸收O2

2)吸收了O2的红细胞随动脉血流到组中的毛细血管中

3)O2从红细胞扩散到组织细胞中

4)进入细胞的O2扩散到线粒体中,

在肌细胞中肌红蛋白协助O2的扩散(O2和肌红蛋白结合,肌红蛋白在细胞质里扩散)

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肌红蛋白质是氧的贮库

Mb+O2 MbO2

K=[Mb][O2]/[MbO2]

[MbO2]/ [Mb]= [O2]/K

MbO2占肌红蛋白分子总数的分数(Y)

Y=[MbO2]/ ([Mb]+[MbO2])

Y=[O2]/ (K+[O2])

Y=p(O2)/ (K+p(O2))

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Y

P50:肌红蛋白被氧半饱和时的氧分压

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血红蛋白质氧和的协同性和别构效应
  • 别构效应:一个配体和蛋白质上的一个结合部位的结合影响同一个蛋白质上其他结合部位的亲和力
  • 同促效应:发生相互作用部位是同种的
  • 异促效应:发生作用的部位是不同种的,即正常配体的结合行为受另一个配体(调解物)与另一结合部位结合的影响
r state and the t state
HemoglobinR state and the T state
  • R state (松弛态, relaxed state)----oxyhemoglobin(氧合血红蛋白)
  • T state (紧张态, tense state)----deoxyhemoglobin (去氧血红蛋白)
  • R态对氧分子的亲和力明显高于T态, 氧的结合也稳定了R态
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Hemoglobin

Hill方程

q或Y值越高,说明蛋白质对配体的亲和力越高

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血红蛋白从肺泡到组织中Y值的变化
  • 肺泡里,氧气压力约为13.3kPa,血红蛋白需要装载氧气
  • 在组织里,氧气压力约4 kPa,血红蛋白需要卸载氧气

Q:如果血红蛋白一直以很高的亲和力吸附氧气的话,即Y值接近1,那么在组织中,氧气的卸载就很困难;如果血红蛋白对氧气的亲和力很低,即Y值接近0,那么在肺泡里,血红蛋白很难有效的装载氧气,血红蛋白如何解决这个问题呢?

A:血红蛋白各亚基之间的正协同效应

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Hemoglobin

血红蛋白的几种调节物

(一)2,3-二磷酸甘油酸(BPG)——血红蛋白的负异促效应物(别构抑制剂)

以高浓度存在于血红细胞中

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Hemoglobin

每个血红蛋白分子结合一分子的BGP

结合氧分子后

BGP binding site

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Hemoglobin

4

( )4

  • BPG降低了血红蛋白对氧分子的亲和力
  • BPG帮助人体对海拔高度改变的适应
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Hemoglobin
  • 当正常人从低海拔到高海拔时,红细胞内的BPG浓度上升,使肺泡到组织的氧气释放量维持在40%
  • 换严重阻塞性肺气肿的病人,红细胞内的BPG浓度上升,也有利于氧气在组织中的释放
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Hemoglobin

(二)H+和CO2调节Hb对氧分子的亲和力:Bohr效应

carbon anhydrase

Binding of O2 in lungs with release of H+ and CO2.

Release of O2 in peripheral tissues

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Hemoglobin

血红蛋白对O2的结合和对CO2或(H+)的结合是相拮抗的

Bohr效应:H+浓度增加(pH下降)时,Hb氧分子的饱和曲线向右移动

Bohr效应的作用:

当血液流经组织时,pH较低,使组织能比单纯的p(O2)降低获得更多的氧分子,而氧分子的释放又利于CO2和H+对血红蛋白的结合,以补偿由于组织呼吸导致的H+浓度升高,起到缓冲血液pH的作用;

当血液流经肺部时, p(O2)较高,有利于CO2和H+的释放,以及血红蛋白对O2的结合

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小结

各亚基之间的正协同效应、BPG的异构效应和Bohr效应使血红蛋白的输氧能力达到最高的效率;并且使机体内pH值维持在一个较稳定的水平上

血红蛋白的别构效应充分反映了蛋白质结构和功能上的高度统一

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Hemoglobin

CO: 悄无声息的杀手

  • CO占据了O2的结合位点
  • CO和血红蛋白的结合,增加了血红蛋白对O2的亲和力,使O2在组织中很难释放
  • CO和其他一些具有血红素的蛋白质结合,影响它们的正常功能
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Hemoglobin

Biochemistry in Life

血红蛋白分子病

(一)镰刀状细胞贫血病(sickle-cell anemia)

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Hemoglobin

镰刀状细胞贫血病是由于编码血红蛋白b亚基的基因发生突变引起的,该突变使b亚基的一个氨基酸残基改变了(Glu→Val )

① 具有该突变的血红蛋白(Hb S)比正常的血红蛋白(Hb A)的pI值要高

② Hb S的溶解度比Hb A的要低

③ Hb S容易和另一个Hb S借疏水作用聚集而形成纤维状晶体沉淀,这种纤维状晶体沉淀压迫细胞膜,使细胞弯曲成为镰刀状

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Hemoglobin

这种集聚反应只发生在去氧血红蛋白上

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Hemoglobin

治疗镰刀状细胞贫血病

H

Hb S链末端-NH3++ N=C-O- Hb S链末端-N-C-NH2

O

减少血红蛋白分子对CO2和BPG的亲和力,而增加对O2的亲和力,使去氧血红蛋白减少,分子间聚集程度降低,从而减缓镰刀状细胞的症状

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Hemoglobin
  • 仅有1%的携带Hb S突变基因的杂合子会在去氧情况下,表现成镰刀状细胞的症状。这些患者如果避免剧烈运动或者不对循环系统施加额外的压力,可以正常生活。
  • 携带有Hb S突变基因的杂合子,在非洲一些部落中的比例较其他地区高,可能和该地区流行疟疾有关(镰刀状细胞可能比正常形状的血细胞在遭到疟原虫感染时,易破碎,防止了虐原虫在细胞内的繁殖)
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Hemoglobin

(二)a-和b-地中海贫血病(Thalassemias)

  • 地中海贫血主要是由于无法合成一个或多个血红蛋白亚基所导致的
  • 导致缺陷的几种原因
  • ①基因缺失 ②无义突变或移码突变 ③突变发生在基因编码区之外,但影响了转录或mRNA的加工
  • a链缺陷,表现为a-地中海贫血症状:血红蛋白为同聚体,无协同效应或别构效应
  • b链缺陷,表现为b-地中海贫血症状:幼年可由胎儿g链代偿,但无法活到成年
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Immunoglobulins免疫球蛋白
  • 体液免疫 (humoral immunity)
  • 细胞免疫 (cellular immunity)
  • 抗原 (antigen)
  • 抗原决定簇(表位)(epitope)
  • 半抗原 (hapten)
  • 抗体 具有多样性和特异性
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基于抗体-抗原相互作用的生化分析方法
  • 多克隆抗体(polyclonal antibody):识别一个抗原的不同抗原表位的多种抗体的混合物

用抗原免疫动物后获得的血清

  • 单克隆抗体(monoclonal antibody):识别一个抗原特定抗原表位的一种抗体
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酶联免疫吸附测定

ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)

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蛋白质免疫印迹测定

Western blot (immunoblot assay)

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氨基酸序列和进化
  • 同源蛋白质 (homologous protein)
  • 不变残基 (invariant residue)
  • 可变残基 (variant residue)
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