Tema 6

1. Tema 6

2. Síntesis de esteroides

4. Hiperplasia adrenal congénita Herencia autosómica recesiva Falla en síntesis de cortisol Falla en síntesis de aldosterona Elevación de precursores esteroideos Andrógenos Deoxicorticosterona

8. Hipercalemia y pérdida de sal Deficiencia mineralocorticoide • Deficiencia de CYP 21A2 • Deficiencia de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa • Hiperplasia adrenal lipoide congénita

9. Hipertensión e hipocalemia Exceso de deoxicorticosterona • Deficiencia de CYP 11B1(11-beta hidroxilasa) • Deficiencia de CYP17 (17 hidroxilasa)

10. MINERALOCORTICOIDES • EXCESO DE ALDOSTERONA • EXCESO DE DOCA

12. MINERALOCORTICOIDES EXCESO DE ALDOSTERONA Renina o Actividad de Renina Plasmatica Baja Potasio Normal o Bajo Relacion Aldosterona/Renina >30 Alcalosis Metabolica

14. MINERALOCORTICOIDES EXCESO DE ALDOSTERONA Hiperaldosteronismo Primario • Tumor : Carcinoma o Adenoma • Hiperplasia Adrenal Bilateral o Unilateral • Deficiencia de 17 αHidroxilasa • Glucocorticoid Remediable Aldosteronismo (GRA) (FH I) AD • Hyperaldosteronismo Familiar Tipo II (Adulto) • Hyperaldosteronismo no Reversible con Esteroides 2008, AD • Hipertension Esencial??

15. COLESTEROL P450c17 P450scc P450c17 - - - - - - - - - - - - - DEHIDROEPI- ANDROSTERONA PREGNENOLONA 17-OH PREGNENOLONA 3 ß HSD - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - PROGESTERONA 17-OH PROGESTERONA ANDROSTENEDIONA - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - P450c21 DEOXICORTICOSTERONA 11-DEOXICORTISOL P450c11ß - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - CORTICOSTERONA TESTOSTERONA CORTISOL P450c11AS - - - - - - - - - - - - 18-OH CORTICOSTERONA P450c11AS - - - - - - - - - - - - - - - ALDOSTERONA

16. Virilización o hirsutismo Pseudohermafroditismo femenino o hirsutismo • Deficiencia de CYP21A2 (21-hidroxilasa) • Deficiencia de CYP11B (11-beta hidroxilasa)

17. Hipogonadismo o pseudohermafroditismo masculino • Deficiencia de CYP17 • Deficiencia de 3-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa • Hiperplasia lipoide congénita

18. Deficiencia de 21-hidroxilasa

19. Deficiencia de 21-hidroxilasaEpidemiología 90% de los casos de hiperplasia adrenal congénita Incidencia 1:15,000 1: 28, 000 chinos 1: 5,000-23, 000 raza blanca 1: 280 esquimales Yupik, Alaska

20. Deficiencia de 21-hidroxilasaGenética Genes CYP21A1 (pseudogene no-funcional) y CYP21A2 Cromosoma 6p21.3 90% homólogos Intercambio de material genético Translocación de CYP21A1 a CYP21A2 15% de alelos afectados “Microconversiones” mutaciones puntuales 75% de los alelos afectados Grandes conversiones genéticas en 10%

21. Deficiencia de 21-hidroxilasaGenotipo vs fenotipo Pacientes sin actividad enzimática Pacientes con baja actividad Pacientes con 20-60% de la actividad normal Heterocigotos para mutaciones de CYP21A2 Forma perdedora de sal Forma virilizante simple Forma no clásica Leves alteraciones

22. Deficiencia de 21-hidroxilasaCuadro clínico Forma clásica NEONATOS Forma simple virilizante Ambigüedad genital (pseudohermafroditismo en mujeres) Forma perdedora de sal Hiponatremia, hipercalemia 2 primeras semanas de vida Virilización en mujeres Niños Pubertad precoz Forma no clásica o de inicio tardío (1:100) Hirsutismo y alteraciones menstruales

23. Deficiencia de 21-hidroxilasaExámenes de laboratorio 17 OH progesterona >3, 500 ng/dl en neonatos Prueba 250 g ACTH Basal y a los 60 min. Niños medir cortisol, deoxicorticosterona, 11-deoxicortisol, 17-hidroxipregnenolona, dehidroepiandrosterona y androstenediona Inicio tardío >200 ng/dl; post-estimulación con ACTH 1, 500 ng/dl Heterocigotos tienen menor respuesta a ACTH

25. Figure 8. Nomogram for comparing 17-OHP levels before and 60 min after a 0.25 mg iv bolus of cosyntropin in subjects with or without 21-hydroxylase deficiency. Note that the values for normals and heterozygotes (carriers) overlap.

26. Deficiencia de 21-hidroxilasaTratamiento Glucocorticoides para corregir la deficiencia de cortisol y suprimir ACTH (<virilización) Hidrocortisona 10-25mg/m2 por día en dosis divididas Meta: Supresión de 17-OH progesterona <1000ng/dl Glucocorticoides en exceso- <crecimiento y >obesidad

27. Deficiencia de 21-hidroxilasaTratamiento Fludrocortisona 0.1 a 0.2 mg/día Tab. NaCl 1-2 g/día (perdedor de sal) Adrenalectomía: controversial

28. Deficiencia de 21-hidroxilasaMonitoreo de tratamiento Niñas y niños prepúberes 17 OH P4 (0.1 a 1 g/L) Androstenediona, testosterona, DHEA normales (de acuerdo a edad y sexo) Velocidad de crecimiento Adultos Evaluación clínica 17 OH P4, androstenediona, testosterona, DHEA DMO Dosis de estrés

29. Figure 6. Flowchart for decisions pertaining to newborn screening for 21-hydroxylase deficiency. ACTH stim 17-OHP, 17-Hydroxyprogesterone level after cosyntropin stimulation; 'lytes, electrolytes.

30. Figure 9. Flowchart for decisions pertaining to prenatal diagnosis of 21-hydroxylase deficiency.

31. HIPERPLASIA ADRENAL CONGENITADEFICIENCIA DE 17 HIDROXILASA/17,20 LiasaP450c17 • Gen CYP17 en cromosoma 10 • Expresa en adrenal y gónadas • No hay hipoglicemia por los niveles altos de Corticosterona • Ausencia de Pubertad • Alteracion de genitales en Hombres

32. HIPERPLASIA ADRENAL CONGENITADEFICIENCIA DE 11 BETA HIDROXILASAP450 c 11 • Zona fasciculada • Gen CYP11B1 en cromosoma 8 • Incidencia del 5-8% de la población gral • Alta incidencia en Judíos Sefarditas. • Judíos Marroquies 1:5.000 a 7.000 • Portadores 1:40 • Población israelí < 1:30.000