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  1. Efectos tóxicos y cuidados de la salud Curso “Evaluación y manejo de riesgos quimicos en establecimientos de salud” Diciembre de 2002 Dra. Susana I. García Programa Nacional de Prevención y Control de Intoxicaciones - Ministerio de Salud

  2. Agradecimiento al: Dr. Diego González Machín Asesor en Toxicología CEPIS/OPS

  3. PreCoTox TOXICIDAD Capacidad de una sustancia química para producir daño a un organismo vivo, que depende de: • vía de exposición • cantidad de sustancias absorbida • distribución en el tiempo (dosis única o repetida) • tipo y severidad del daño • tiempo necesario para que se produzca el daño • naturaleza del organismo afectado • interacciones tóxicas

  4. PreCoTox Exposición 1. Situación en la cual una sustancia puede incidir, por cualquier vía, sobre una población, organismo, órgano, tejido o célula diana. ¿estuvo expuesto? 2. Concentración, cantidad o intensidad de un determinado agente físico, químico o biológico, que incide sobre una población, organismo, órgano o célula diana. ¿cuál fue la exposición?

  5. PreCoTox Exposición Usualmente se expresa en términos cuantitativos de: • concentración, mg/m3 ppm g/l mg% • duración, minutos, horas, días, meses, años • frecuencia, diariamente, días hábiles, una vez a la semana • intensidad (para agentes físicos) becquerel, curie, roentgen, gray, sievert

  6. ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN FIJACIÓN FASES METABOLISMO ELIMINACIÓN

  7. pelo nariz ABSORCIÓN boca Ingreso de una sustancia a la circulación, atravesando las membranas biológicas. Para ello se deben penetrar las diferentes barreras: cutánea o dérmica, gastrointestinal, respiratoria (alveolar), vascular, etc. uñas piel

  8. Vía respiratoria Gases Vapores Humos etc. área pulmonar extensa, más o menos 90 m2

  9. Vía respiratoria Gran permeabilidad del epitelio alveolar Vascularización y riego sanguíneo muy altos absorción rápida y eficiente.

  10. FACTORES QUE FAVORECEN LA ABSORCIÓN PULMONAR: Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC y otros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al torrente circulatorio

  11. DEPÓSITO DE PARTÍCULAS: Depende de: Características físicas de las partículas (dimensión, forma, densidad y configuración) que determinan su comportamiento aerodinámico Factores anatómicos, fisiológicos y patológicos, del tracto respiratorio Características de la ventilación: volumen, flujo, velocidad del aire inspirado.

  12. Vía respiratoria DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:

  13. ELIMINACIÓN DE LAS PARTÍCULAS: Disolución en el sitio de depósito (partículas solubles) Las insolubles se pueden retirar por varios mecanismos: traqueobronquial: transportadas hacia la faringe por los cilios, se ingieren o se expectoran desintegración fagocitosis paso a la sangre

  14. Vía cutánea o dérmica cutánea

  15. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA 1. Estado de la piel (intacta o dañada) 2. Tiempo de contacto 3. Irrigación sanguínea 4. Afinidad de los químicos por los constituyentes tisulares.

  16. Sustancias fácilmente absorbidas por la piel Fenol y sus derivados Disolventes clorados Compuestos aromáticos Tetraetilo de plomo Plaguicidas organoclorados

  17. 4 consecuencias posibles del contacto dérmico 1 La epidermis actúa como barrera efectiva y el agente químico no es capaz de dañarla 2 Reacción del agente químico con la superficie cutánea provocando irritación

  18. 4 consecuencias posibles del contacto dérmico (cont.) 3 El agente químico penetra, reacciona con proteínas del tejido y produce sensibilización y reacción alérgica 4 El agente químico se difunde en epidermis, glándulas sebáceas, sudoríparas, folículos pilosos e ingresa en la corriente sanguínea para una posterior acción sobre órganos y sistemas

  19. Vía digestiva FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO digestiva La condición de ayuno acelera el vaciamiento

  20. FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO Retardan o prolongan: Presencia de grasas en la dieta Comidas abundantes y/o muy viscosas Administración de fármacos como: antiespasmódicos (atropina) analgésicos narcóticos (morfina) psicofármacos (imipramina, amitriptilina, clorpromazina)

  21. Otras vías de absorción Ocular Intravenosa Intramuscular Subcutánea Intradérmica Nasal Sublingual Otras Ejemplo: heridas abiertas transplacentaria

  22. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN Coeficiente de partición (CP) Es la relación entre la concentración del agente en la fase lipídica y la fase acuosa Determina el grado de liposolubilidad de un compuesto Concentración en disolvente orgánico (aceite de oliva, heptano o n-octanol) Cp = ------------------------------------------------------ Concentración en agua

  23. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN Coeficiente de partición (CP) Un CP alto indica gran liposolubilidad Los compuestos liposolubles atraviesan rápidamente las membranas y viceversa. Las moléculas con coeficiente de partición alrededor de 1 son mejor absorbibles por los sistemas biológicos

  24. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN Elementos estructurales que aumentan las propiedades hidrofílicas: -OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2; y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3

  25. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.) Elementos estructurales que aumentan las propiedades lipofílicas (hidrofóbicas): Extensión del grupo alquilo - CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n Presencia del grupo fenilaromático y naftilo ligados a las cadenas alifáticas y aromáticas.

  26. CH2C1 NO2 Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles 1) ALTAMENTE LIPOFÍLICOS -CH3 CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3 n-OCTANO BENCENO TOLUENO Cl Cl C Cl Cl Tetracloruro de Carbono Cloruro de Bencilo Nitrobenceno

  27. OH NH2 COOH Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles 2) MODERADAMENTE LIPOFÍLICOS CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH Butanol Anilina Fenol Ac. Benzoico CH3 CH3 C OH H CH3 - CH2 - CH2 - C = O OH Ac. Butírico Isopropanol

  28. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.) 2. Grado de ionización El grado de ionización depende del pKa del compuesto y del pH del medio. pKa es el pH del medio al que el 50% de las moléculas están en la forma no ionizada y el 50% en la forma ionizada.

  29. COOH NH3+ NH2 COO Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4) y de la Anilina (pKA = 5)

  30. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.) 3. Tamaño y forma de la molécula La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular > dificultad < dificultad Moléculas esféricas > facilidad

  31. DISTRIBUCIÓN Fase posterior a la absorción en que la sustancia química es distribuida por la sangre a los distintos tejidos.

  32. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIÓN INICIAL Propiedades fisicoquímicas de la sustancia (liposolubilidad, etc.) Flujo de la sangre a los diversos órganos Concentración relativa en sangre

  33. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIÓN FINAL Tasa de penetración de la sustancia, a través de las membranas Sitios de fijación disponibles (en el plasma y tejidos) y afinidad por los mismos

  34. FIJACIÓN Los xenobióticos se fijan reversiblemente con sustratos como albúmina, globulinas, mucopolisacáridos, nucleoproteínas y fosfolípidos.

  35. FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Fracción más importante: albúmina Fijación en función de la concentración de la sustancia Puede ser reversible o irreversible (depende del enlace fisicoquímico) Equilibrio entre la fracción libre (activa) y la fracción ligada a proteínas (depósito inerte).

  36. EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN Huesos Algunos metales y aniones y dientes orgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina Grasas Insecticidas organoclorados Bifenilos policlorados (BPC)

  37. Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena en un derivado (metabolito), en el organismo. METABOLISMO

  38. CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN Favorecer la eliminación por formación de compuestos más polares Reducir la toxicidad del agente químico (caso más frecuente) Transformar el producto original en compuestos mas activos

  39. Ejemplos de formación de metabolitos más tóxicos Metanol Ácido fórmico Parathión Paraoxón Anilina Fenilhidroxilamina

  40. BIOTRANSFORMACIÓN • incorporación de grupos funcionales reactivos • participación de enzimas que se encuentran principalmente en los microsomas hepáticos • Importante intervención de Citocromos como el P-450 y el b-5, en presencia de Oxígeno, y NADPH (nicotinamida adenin dinucleótido, en su forma reducida)

  41. Excreción de la sustancia en su forma original o como metabolitos, por diferentes vías: orina, bilis, heces, aire expirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las secreciones del TGI. ELIMINACIÓN

  42. VÍAS DE ELIMINACIÓN Orina Saliva Bilis Sudor Heces Leche Aire espirado

  43. Excreción renal Los riñones son la ruta más importante para la excreción filtración glomerular Factores que influyen en la excreción renal de tóxicos flujo plasmático renal pH de la orina pKa del agente químico reabsorción tubular

  44. PreCoTox Relación dosis-efecto % DE MONÓXIDO DE EFECTO CARBONO EN SANGRE 10 sin efectos aparentes 15 cefalea ligera 20 cefalea 25 cefalea y náuseas 30 mareo 35 vómito 40 desmayo 45 coma, daño cerebral permanente 50 muerte

  45. PreCoTox Cantidad del tóxico Regla de Habers (1924) Efecto = f (concentración x tiempo)

  46. PreCoTox Cantidad del tóxico La cantidad del tóxico que ingresa al organismo depende de: • vía de exposición, • patrón de actividad (reposo o ejercicio), • concentración del producto, • umbral olfatorio y fatiga (SH2, metilamina), • propiedades físico-químicas (sólido, líquido, gas, presión de vapor, coeficiente de partición lípido/agua, etc.), • condiciones de temperatura, presión y humedad. • BIODISPONIBILIDAD

  47. PreCoTox Exposición a HTA del fumador activo y pasivo

  48. PreCoTox Distribución en el tiempo Toxicidad aguda Capacidad de una sustancia para producir efectos adversos dentro de un corto plazo de tiempo (usualmente hasta 14 días) después de la administración de una dosis única (o una exposición dada) o tras dosis o exposiciones múltiples en 24 horas.

  49. PreCoTox Distribución en el tiempo Toxicidad crónica Capacidad de una sustancia para producir efectos adversos consecuentes a una exposición prolongada (durante o después de interrumpida la exposición)

  50. PreCoTox Tipo y severidad del daño Toxicidad local: que produce efectos en el lugar del cuerpo expuesto al agente tóxico. Por ejemplo: • corrosivos (ácidos o álcalis), • sensibilizantes de la piel y de los pulmones, • gases irritantes (amoníaco, anhidrido sulfuroso, cloro, dióxido de nitrógeno, flúor, ácidos clorhídrico, nítrico, fosfórico, etc.), • hipopigmentantes de la piel (para-tert-butil-fenol, hidroquinona, etc.) • sustancias nocivas para el esmalte y estructura de los dientes (aerosoles de ácidos minerales)