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Receptores GABA. Perspectiva histórica GABA es el mayor neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central en mamíferos. GABA produce respuestas de inhibición hiperpolarizante en neuronas.

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receptores gaba
Receptores GABA

Perspectiva histórica

  • GABA es el mayor neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central en mamíferos.
  • GABA produce respuestas de inhibición hiperpolarizante en neuronas.
  • Tras la ocupación del receptor GABAA por las moléculas GABA, las columnas del receptor interactúan a su vez con el canal de cloro para abrirlo un poco.
  • Ello conlleva una hiperpolarización de la membrana, disminuyendo la excitabilidad de la misma.
receptor gaba a
Receptor GABAA
  • GABAA exhibe una distribución topográfica diferencial.
  • Una modificación sistemática de los agonistas naturales demostraron que GABAA puede ser activado por un gran número de compuestos (figura 1), usados luego como ligando.
caracterizaci n biof sica del receptor
Caracterización Biofísica del Receptor
  • Inicialmente usando análisis de ruido en cultivos primarios de neuronas.
  • Proveyendo el primer estimado de la media de conductancia de un solo canal, y el porcentaje de apertura del canal.
  • Los antagonistas competitivos aparecen para reducir la conductancia a través del canal, reduciendo no solo la frecuencia de apertura sino también el tiempo medio de apertura.
  • El receptor puede ser bloqueado no competitivamente por picrotoxin y por un número de biciclofosfatos.
  • La penicilina también decrece la probabilidad de apertura del canal, compatible con un bloqueo de la apertura del canal.
purificaci n del receptor
Purificación del receptor
  • Fue posible preparar anticuerpos monoclonales para el receptor
  • Para estudiar en fino detalle anatómico de la distribución del receptor.
  • La purificación de subunidades y elucidación de secuencias de aminoácidos fue crucial para su eventual clonación molecular
  •  y  inicialmente clonados y co-expresados desde su código genético (ADN) en oocitos de xenopus.
  • Estas subunidades produjeron un receptor que responde a agonistas y antagonistas de receptor GABAA
subunidades
SUBUNIDADES
  • Dividido en 7 clases de acuerdo a su similaridad de secuencias de aminoácidos.
  • Dentro de estas clases hay subdivisiones, las cuales exhiben variantes alternativas unidas.
  • En humano 6, 3, 3,,,,.
  • Homología de secuencias indican un lazo terminal cisteina-cisteina común para la familia del receptor
subunidades6
SUBUNIDADES
  • Prior a los primeros de los cuatro primeros segmentos hidrofóbicos cerca de 20 AA, los cuales son nombrados TM1, TM2, TM3 Y TM4.
  • TM2 considerados que forman la mayor parte de la línea del canal iónico atravesando la membrana celular.
  • Mientras que TM3 Y TM4 es un gran lazo intracelular, el cual es más divergente entre subfamilias.
  • Separando los genes que codifican las subunidades y una hibridización in situ junto con estudios inmunohistoquímicos han revelado una diversa distribución para estos productos de genes.(Whiting et al 1996)
subunidades7
SUBUNIDADES
  • El receptor GABAA más común consiste de dos copias de , dos de  y una de .
  • Se utiliza mutación sitio-dirigida para identificar residuos en el receptor GABAA, que están involucrados en la activación del canal.
  • La interfase - es el sitio de activación para GABA(Figura 2)
benzodiazepinas
BENZODIAZEPINAS
  • La activación agonista del receptor GABAA es aumentado por las benzodiazepinas ansiolíticas causando un cambio paralelo de la concentración de GABA.
  • Los efectos de las benzodiazepinas (sedativos, ansiolíticos, anticonvulsionantes, relajante muscular y amnesia) son producidos vía receptor GABAA.
  • No todos los receptores GABAA en el cerebro reconocen las benzodiazepinas.
  • La subunidad  presente dentro de un subtipo de

receptor GABAA es el determinante primario del

reconocimiento de la benzodiazepina.

benzodiazepinas9
BENZODIAZEPINAS
  • Cuando la subunidad 1 es reemplazada por 4 o 6 el receptor falla en reconocer la benzodiazepina.
  • Mientras que los que contienen 1, 2, 3, 5 ya sea con una subunidad  y una  son todas reconocidas por las benzodiazepinas clásicas.
  • Varios agentes son disponibles para reconocer los receptores en base a su composición de isoformas de su subunidad.
  • Zolpidem reconoce el receptor GABAA en base a la isoforma de su subunidad .
conceptos
CONCEPTOS

AGONISTA INVERSO

  • Tienen efectos diametricamente opuestos a los clásicos.
  • (B-CCE) desplaza la benzodiazepina de su sitio de unión teniendo efectos opuestos a las benzodiazepinas tales como pro-convulsivos.
  • Experimentos electrofísicos con agonistas inversos in vitro muestran que ellos cambian la concentración de GABA decreciendo la potencia natural del transmisor.
  • AGONISTA = incrementa la frecuencia de apertura del canal
  • AGONISTA INVERSO = decrece la frecuencia de apertura del canal
b carbonilos
B- carbonilos
  • Etil ester = agonista inverso parcial, pro-convulsivo.
  • Propil ester= antagonista
  • Metil ester = agonista inverso total convulsivo
bibliograf a
Bibliografía

Martin, IL; Dunn, SMJ. (2002) GABA Receptors. Tocris reviews No 20.