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Trasmissione GABA-ergica

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Trasmissione GABA-ergica. Il GABA, acido gamma-aminobutirrico, fu identificato per La prima volta nel 1950 ad opera di Robers and Frankel. amminoacido neurotrasmettitore inibitorio 35-40% delle sinapsi presenti a livello centrale sono GABA-ergiche

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Presentation Transcript
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Il GABA, acido gamma-aminobutirrico, fu identificato per

La prima volta nel 1950 ad opera di Robers and Frankel

  • amminoacido
  • neurotrasmettitore inibitorio
  • 35-40% delle sinapsi presenti a livello centrale sono GABA-ergiche
  • Ruolo nella fisopatologia di numerose amlattie mentali e non solo (ansia , epilessia)
sinapsi gaba ergica
SINAPSI GABA-ergica

GAD= glutammato decarbossilasi

slide4

Il GABA è presente a concentrazioni millimolari in molte regioni cerebrali:

  • Substantia nigra
  • Globus pallidum
  • Corpi quadrigemi
  • Corteccia cerebrale
  • Cervelletto
  • Ippocampo
  • Ponte bulbo
  • Sostanza bianca
recettori per il gaba
Recettori per il GABA
  • GABAArecettori canale permeabili allo ione Cl

agonista: muscimolo

antagonista: bicuculina

  • GABABrecettori accoppiati a proteine G inibitorie

agonista: baclofene

In certe aree del cervello sono presenti entrambe le classi di recettori ,in altre aree sono presenti solo, o prevalentemente, i recettori GABA-A o quelli GABA-B

meccanismo d azione del recettore gaba a
Meccanismo d’azione del recettore GABA-A

Legame del GABA al proprio recettore

apertura del canale al cloro

Iperpolarizzazione Depolarizzazione

(zona somato-dendritica)(terminazioni nervose di

diversi sistemi neuronali)

INIBIZIONE

recettore gaba a
Recettore GABA-A

E’ un pentamero costituito da

differenti subunità polipeptidiche.

Sono state identificate:

  • 6 subunità α
  • 4 “ β
  • 3 “ γ
  • 1 “ δ
  • 1 “ ε

La molteplicità delle subunità e delle loro

possibili combinazioni e la varietà della

loro distribuzione suggerisce che queste

Differenti sottopopolazioni di recettori

possano controllare funzioni diverse.

β

β

slide8

Struttura molecolare del complesso glicoproteico del recettore GABAA che si assembla a formare un canale permeabile allo ione cloro.

slide11

Farmaci ad alto indice terapeutico,

bassa tossicità e ridotti effetti collaterali

  • Farmacoterapia dell’ansiae di altridisturbi emotivi
  • Insonnia
  • Epilessia e in altre manifestazioni convulsive
  • Impiegati come miorilassanti centrali in preanestesia o come inducenti in anestesiologia
slide12

Struttura chimica

Composti eterociclici

costituiti da:

  • un anello benzenico (A)
  • un anello diazepinico (B)
  • un gruppo arilico (C)

B

A

C

classificazione chimica delle bdz
Classificazione chimica delle BDZ
  • 1- 4 benzodiazepine :
    • 2-chetobenzodiazepinediazepam, clordesmetildiazepam
    • 3-idrossibenzodiazepinelorazepam, oxazepam, temazepam
    • 7-nitrobenzodiazepineclonazepam, flunitrazepam, nitrazepam
  • 1- 5 benzodiazepine :clobazam
  • Triazolobenzodiazepine: triazolam, alprazolam, estazolam
slide15

Recettore delle BDZ

  • E’ funzionalmente correlato al recettore GABA A
  • Il recettore delle BZD è localizzato a livello della subunità  del recettore GABA
  • Non si conosce la natura della molecola endogena con cui interagisce
benzodiazepine16

GABA

5 mV 1sec

GABA +diazepam

Iniezione

Benzodiazepine
  • Aumentano la frequenzadi apertura del canale al Cl-in presenza di GABA
relazioni dose risposta
Relazioni Dose-Risposta

Barbiturici

Coma

Depressione midollare

Benzodiazepine

Effetti sul SNC

Anestesia

Ipnosi

Sedazione, disinibizione, ansiolisi

Possible selective anticonvulsant & muscle-relaxing activity

Dosi crescenti

differenti affinit per il recettore potenza ed attivit intrinseca efficacia delle bdz
Differenti affinità per il recettore (potenza) ed attività intrinseca (efficacia) delle BDZ

Farmaco IC50 (nM)

  • Triazolam 0,49
  • Imidazenil 0,90
  • Clonazepam 0,95
  • Flunitrazepam 1,10
  • Lorazepam 2,47
  • Bretazenil 2,60
  • Clordesmetildiazepam 2,75
  • Alprazolam 7,34
  • Diazepam 12,10
  • Flurazepam 12,50
  • Clordiazepossido 360,00
slide19
AGONISTI TOTALI : buona attività intrinseca (producono un effetto massimale sul recettore). Diazepam, Midazolam, Flunitrazepam
  • AGONISTI PARZIALI : debole attività intrinseca (non producono un effetto massimale anche quando tutti i recettori sono occupati), antagonizzano gli effetti degli agonisti totali. Clonazepam, Bretazenil, Clordiazepossido
  • ANTAGONISTI : debolissima o nulla attività intrinseca ma buona potenza, interferiscono o prevengono l’interazione sia di agonisti che di agonisti inversi con il recettore. Flumazenil
  • AGONISTI INVERSI PARZIALI : sono antagonisti non competitivi del recettore.
  • AGONISTI INVERSI TOTALI :producono una modificazione allosterica opposta agli agonisti con tendenza a chiudere il canale del Cl, rendendo il neurone particolarmente vulnerabile all’eccitazione.b-carboline
eterogeneit del recettore delle bdz
Eterogeneità del recettore delle BDZ

Esistono diversi sottotipi di recettori per le BDZ:

BZ1 (ω1): effetto sedativo -ipnotico

BZ2 (ω2) : effetto ansiolitico -anticonvulsivante

BZ3 (ω3): periferico (corteccia surrenale, reni, polmoni, testicoli, fegato) la sua funzione è sconosciuta.

slide21

B

HIS 101

A

HIS

101

456

AA 1

a1

WILD-TYPE

Subunità a1

ARG

101

456

MUTANTE

a1(His101Arg)

AA 1

I recettori contenenti la subunità 1sembrano mediare

l’attività dei farmaci sedativo-ipnotici mentre quelli contenenti la subunità 2sembrano mediare l’attività ansiolitica

Rudolph et al., 1999, Nature, 401:796

Low et al., 2000, Science, 290:131

DIAZEPAM

Modulazione

positiva

Nessun effetto

modulatorio

C

Recettori GABAA

con a1 (His101Arg) MUTANTE

Recettori GABAA

con a1 WILD-TYPE

ruolo dei sottotipi di recettori gaba a nell azione delle bdz
Ruolo dei sottotipi di recettori GABA-A nell’azione delle BDZ

Effetto farmacologico α1 α2 α3 α5

Sedazione + - - -

Amnesia + - - +

Anticonvulsivante ± ± - -

Ansiolitico - + - -

Miorilassante - ++ -

Tolleranza - - - +

Serra et al. Farmacologia Molecolare 2004

effetti farmacologici
Effetti farmacologici
  • SNC :

- ansiolisi

-ipnosi

- amnesia anterograda

- rilassamento muscolare

- attività anticonvulsivante

  • EFFETTI sugli STADI DEL SONNO

- diminuzione latenza

- aumento della durata dello stadio 2 di sonno nREM

- diminuzione tempo sonno REM, ma aumento numero REM

- diminuzione durata stadio 4 di sonno nREM

effetti farmacologici24
Effetti farmacologici
  • Sistema neuromuscolare:

- effetto miorilassante (effetto centrale)

- il diazepam ha un’azione a livello midollare

  • Effetti anticonvulsivanti:

- inibizione dello sviluppo e propagazione di attività epilettiforme nel SNC

  • Apparato cardiovascolare :

- diminuzione pressione sanguigna

- aumento frequenza cardiaca

  • Apparato respiratorio :

- depressione respiratoria in pazienti con patologie polmonari

- apnee ostruttive in pazienti che già ne soffrono

NB : non hanno effetti analgesici

effetto del diazepam sul midollo spinale
Effetto del Diazepam sulMidolloSpinale
  • Diazepam – deprime i riflessi spinali a dosi molto basse (no sedazione)
farmacocinetica
Farmacocinetica

Vie di somministrazione:

  • orale: la più comune nel trattamento dell’ansia
  • intramuscolare: meno usata, dolorosa
  • endovenosa: in emergenza ed in anestesiologia
  • rettale:nei bambini

Assorbimento :

  • dopo somministrazione orale è praticamente completo, si differenziano in base alla velocità di assorbimento che dipende dalla formulazione del farmaco e dalle proprietà fisico-chimiche della molecola
  • dopo somministrazione intramuscolare è variabile ed imprevedibile

Legame alle proteine plasmatiche: alto

farmacocinetica27
Farmacocinetica
  • Distribuzione : modello a due compartimenti

- distribuzione inizialea livello cerebrale ed in altri organi ad alta perfusione

- fase di ridistribuzionenei tessuti periferici (spt muscolare ed adiposo) : è molto rapida per i farmaci con maggiore liposolubilità

Il volume di distribuzione delle BDZ è elevato ed è aumentato negli obesi e negli anziani.

le BDZ passano la barriera placentare e sono secrete nel latte materno.

farmacocinetica28
Farmacocinetica
  • Metabolismo :

- ossidazione(n-dealchilazione o idrossilazione alifatica) in posizione 3 con generazione di metaboliti attivi.

i processi ossidativi possono essere influenzati dall’età, da una grave insufficienza epatica e dalla contemporanea somministrazione di farmaci che sfruttano il sistema microsomiale epatico (cimetidina, estrogeni, disulfiram, alfentanil, eritromicina)

- glucuronoconiugazionegenera metaboliti inattivi

  • Eliminazione : attraverso le urine e in minor misura, attraverso le feci.
classificazione delle bdz in base alla loro emivita
Classificazione delle BDZ in base alla loro emivita
  • BDZ a lunga durata d’azione: emivita > 48 h
  • BDZ a durata d’azione intermedia: emivita 24-48h
  • BDZ a breve durata d’azione: emivita <24 h
  • BDZ a durata d’azione brevissima: emivita 1-7 h

Triazolamlorazepamflunitrazepamdiazepam

Midazolamoxazepamnitrzepamprazepam

Brotizolamalprazolambromazepamclordiazepossido

temazepamestazolamflurazepam

lormatezepamdesmetildiazepam

fattori che possono influenzare la farmacocinetica delle bdz
Fattori che possono influenzare la farmacocinetica delle BDZ
  • Età
  • Sesso
  • Epatopatie
  • Terapie farmacologiche
effetti collaterali e tossici
Effetti collaterali e tossici
  • A dosi tossiche
  • Sedazione
  • Sonno con astenia muscolare
  • Ipotensione ortostatica
  • Ipotermia
  • Stato confusionale
  • Turbe del linguaggio
  • Può essere letale l’associazione

con farmaci deprimenti del SNC

A dosi terapeutiche

  • Eccessiva sedazione
  • Astenia
  • Ridotte perrfomances psicomotorie

e cognitive

  • Effetti residui (hangover)
  • Amnesia anterograda

Negli anziani

  • Confusione mentale
  • Turbe mnesiche
  • Atassia
  • Vertigini
  • Ipotensione
  • Effetti paradossi

In gravidanza

  • Teratogenesi ???
  • Alterazioni dell’embriogenesi
  • Sindrome d’astinenza nel neonato
  • Sintomatologia da sovradosaggio

nel neonato

tolleranza
Tolleranza
  • L’uso prolungato (cronico) di BDZ comporta la comparsa di tolleranza, che neccesita il frequente aumento del dosaggio
  • Fenomeno particolarmente spiccato per gli effetti ipnotici e anticonvulsivanti.
  • La tolleranza agli effetti sedativi può risultare terapeuticamente utile nel trattamento dei disturbi d’ansia
  • Tolleranza farmacocineticain situazioni come l’alcolismo cronico
dipendenza
Dipendenza
  • Il 15-44 % dei pazienti va incontro a disturbi d’astinenza
  • La crisi d’astinenza spontanea ha un inizio lento e dura per alcuni giorni
  • I sintomi sono più comuni:

iperattività del SNA

ansia

agitazione psicomotoria

nausea

cefalea

palpitazioni

tremori alle mani

  • Meno comuni:

dolori muscolari

vomiti

più raramente convulsioni e sintomi psicotici

  • La sospensione di BDZ ad emivita breve e/o elevata attività intrinseca inducono crisi d’astinenza più severe rispetto alle BDZ ad emivita lunga e/o a bassa attività intrinseca
indicazioni terapeutiche delle bdz
Indicazioni terapeutiche delle BDZ
  • Terapia dei disturbi d’ansia
  • Terapia dell’insonnia
  • Anticonvulsivanti: terapia dell’epilessia nello stato di male epilettico
  • Premedicazione in anestesia
  • Sedazione per l’esecuzione di manovre terapeutiche e/o diagnostiche
  • Induzione e mantenimento dell’anestesia bilanciata ( midazolam)
  • Controllo delle astinenza da alcool
  • Rilasciamento della muscolatura nella spasticità di origine centrale
slide37

Flumazenil

  • Imidazo-BDZ ha un azione antagonista sul complesso recettoriale GABA-BDZ
  • Attività intrinseca di scarsa rilevanza clinica
  • Non interferisce con farmaci e sostanze diversi dalle BDZ
farmacocinetica del flumazenil
Farmacocinetica del flumazenil
  • Disponibile solo per somministrazione ev
  • Distribuzione rapida (1-2 min)
  • Metabolizzato quasi interamente a livello epatico
  • Scarso legame alle proteine plasmatiche
  • Emivita di un ora circa (la più bassa tra le BDZ usate nella pratica anestesiologica)
  • Effetti clinici di 60 min. (max 2 ore)
indicazioni d uso del flumazenil
Indicazioni d’uso del flumazenil
  • Annullamento delle BDZ:

0,1-0,2 mg ripetuti fino a 3 mg

NOTA BENE:

    • La dose richiesta per annullare ciascuna BDZ dipende dalla BDZ residua e dalla particolare BDZ. Per le BDZ più potenti sono richieste dosi più alte.
    • Il grado di annullamento dovrebbe essere titolato ripetendo somministrazioni di 0,2 mg ogni 1-2 min., finché si raggiunge il livello desiderato di annullamento.
  • Effetti collaterali:
  • Nausea e vomito, agitazione psicomotoria.
  • Più raramente convulsioni, ipotensione ed aritmia, attacchi di panico
slide40

O

C

H

3

H

C

N

3

N

N

N

Zaleplon

Pirazolopirimidina

C

N

Zolpidem

Imidazopiridina

Farmaci ipnoinducenti non benzodiazepinici

slide41

Potente effetto

ipnotico

Triazolam

  • Tolleranza

Lorazepam

  • Dipendenza fisica

Flurazepam

Ridotti effetti

collaterali

  • Sindrome d’astinenza

Bromazepam

INDUCONO

Zaleplon

Zolpidem

BZ ?????

Elevata selettività

per BZ1/1