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Christian Höfling 2004

Vergleichende Untersuchung von genetischen Alterationen an sporadischen Nierenzellkarzinomen. Christian Höfling Forschungslabor der Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum „Carl Gustav Carus“ - TU Dresden 7. Dezember 2004. Christian Höfling 2004. andere 10%. chromophob

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Presentation Transcript

  1. Vergleichende Untersuchung von genetischen Alterationen an sporadischen Nierenzellkarzinomen Christian Höfling Forschungslabor der Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum „Carl Gustav Carus“ - TU Dresden 7. Dezember 2004 Christian Höfling 2004

  2. andere 10% chromophob 5% Einführung – Nierenzellkarzinom (NZK) • Dritthäufigste maligne, urologische Erkrankung • Altersgipfel 40-60. Lebensjahr, m:w 2:1 • häufig zufällige Diagnosestellung • Histopathologisch bedeutende Subtypen: klarzellig 75% chromophil 10% • Therapie: Nephrektomie, Teilresektion, Immunchemotherapie Christian Höfling 2004

  3. Genetik - Nierenzellkarzinom • Allelverlust (LOH) von Chromosom 3p  VHL-TSG • VHL-Syndrom • sporadisches NZK nach Kovacs, 1999 Christian Höfling 2004

  4. Mikrosatelliteninstabilität (MSI) • Mikrosatelliten: Sequenzen aus 10-50 Wdh. von 1-6 Basen • Mismatch-Reparatursystem defekt Mikrosatelliteninstabilität • Hereditäre Kolonkarzinome zu 90% MSI-positiv • 1. Kontraktion • 2. Expansion • 3. Zusätzliche Bande • 4. Allelverlust (LOH) Christian Höfling 2004

  5. Methoden • 99 Gefriergewebeproben (T/N) nach Tumornephrektomie (Klinik f. Urologie/ Uniklinik Dresden) Detektion genetischer Alterationen • CGH • MSI-Analyse • ALU I / AP-PCR Christian Höfling 2004

  6. MSI-Analyse • Markerauswahl: • Procedere: PCR Agarosegel Polyacrylamid-Gel Silberfärbung Christian Höfling 2004

  7. MSI-Ergebnisse • Ausschluß falsch neg. Ergebnisse Verdünnungsreihe 1:100 Hoefling et al, Int J Mol Med 2004 Christian Höfling 2004

  8. ALU I/ AP-PCR • Genomischer Fingerabdruck • Selektion stabiler Banden • 98 NZK-Proben stabil • 1 Fall (#13): Verlust einer dominanten Bande Christian Höfling 2004

  9. CGH  Detektion unbalancierter chromosomaler Aberrationen DNA-Verlust DNA-Gewinn Christian Höfling 2004

  10. CGH-Ergebnisse • 6 MSI-positive NZK-Proben Alterationen in 4 Fällen • 4 MSI-negative NZK-Proben Alterationen in 1 Fall DNA-Verlust DNA-Gewinn 3p, 4, 6q, 8p, 13, 14p 5q, 6p, 7, 8q, 9p, 12, 20q Christian Höfling 2004

  11. Resultate im Überblick  Christian Höfling 2004

  12. Diskussion • „Echte“ MSI-Tumoren weisen Defekt im Mismatch- Reparatursystem auf (Simpson, 2001) • ALU I / AP-PCR: geringe Alterationen gegenüber Ovarialtumoren (Sood&Buller, 1996)/ Weichteilsarkomen (Schuster, 2001) • CGH: Auftreten bereits beschriebener, typischer Alterationen (-3p, -8p; +5q, -14q) Christian Höfling 2004

  13. Fazit • Geringe Bedeutung eines defekten DNA-Mismatch- • Reparatursystems für NZK-Genese • ALU I /AP-PCR als Screening-Methode ungeeignet • MSI betroffene Regionen können mittels CGH detektiert • werden (Bed.: > 10 Mb) • Prüfung einer additiven Wertigkeit definierter • genetischer 3p-Alterationen für die Diagnose/ Prognose • des sporadischen NZK Christian Höfling 2004

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