Lactate – a signal coordinating cell and systemic function

1. به نام خدا Lactate – a signal coordinating cell and systemic function Journal of Experimental Biology 208, 4561-4575 (2005) لاکتات – سیگنالی که عملکرد سلولی و سیستمی را کنترل می کند دکتر عباسعلی گائینی رعنا فیاض میلانی

2. مقدمه • صحبت از مسائلی چون واماندگی یا خستگی در ارتباط با فعالیت بدنی؛ • تداعی لاکتات یا اسید لاکتیک به عنوان علت اصلی • تصور عموم : لاکتات به عنوان یک محصول نهایی زاید طی فعالیت ورزشی • این تصور سابقه ای 200 ساله داشته است • تحقیقات یک قرن اخیر به وضوح نشان داده اند: • لاکتات در عضله و خون طی فعالیت ورزشی فزاینده تجمع می یابد • لاکتات خون و عضله پس از فعالیت ورزشی وامانده ساز در بالاترین مقدار قرار دارد

3. فرمول الگوی سنتی لاکتات-فعالیت ورزشی شدید, کمبود اکسیژن و خستگی 1808 شناسایی 1891 نسبت غلظت لاکتات در عضلات وامانده حیوانات با فعالیت عضله 1907 اسید لاکتیک در پاسخ به انقباض عضلانی در عدم حضور اکسیژن ظاهر می شود بدنبال انقباض عضلانی زمانیکه اکسیژن حضور داشته باشد لاکتات ناپدید می شود 1923 یک مطالعه مروری تاریخی : ( ابن محققان جایزه نوبل را دریافت کردند) شناسایی و نامگذاری ”چرخه اسید لاکتیک“ (تبدیل گلیکوژن به اسیدلاکتیک و برعکس) و شناسایی دو مسیر مجزای تولید انرژی برای انقباض عضلانی (هوازی و بی هوازی) 1924 افزایش اسید لاکتیک در شروع فعالیت ورزشی, نتیجه مستقیم کمبود اکسیژن مدل وام اکسیژن این تحقیقات زمینه ای شدند تا در 20 سال بعدی تحقیقات به دنبال اثبات لاکتات به عنوان علت خستگی بپردازند در این میان تنها تحقیق کری در سال 1933 نشان داد لاکتات می تواند در کبد دوباره به گلوکز تبدیل شود 1985 پذیرش آستانه بی هوازی این آستانه به عنوان یک نقطه چرخش مطرح شد که در آن سیستم بی هوازی به عنوان منبع اصلی تامین انرژی محسوب می شود و به همراه آن غلظت لاکتات بالا می رود

4. بنابراین, آیا لاکتات تنها یک محصول بی هوازی است ؟ در سالهای 1980 محققان به این سوال پرداختند که آیا لاکتات تنها یک محصول زاید است؟ 1998 با استفاده از روشهای طیف سنجی مغناطیس و اشباع میوگلوبین بررسی اینکه آیا لاکتات تولید شده در فعالیت ورزشی فزاینده تا واماندگی در اثر هیپوکسی عضلانی است؟ نتیجه: تولید لاکتات و هیپوکسی ارتباطی ندارند نتایج تحقیقات بعدی : - لاکتات تنها در شرایط هیپوکسی یا آنوکسی تولید نمی شود - لاکتات را می توان به عنوان یک بخش یکپارچه با سیستم انرژی محسوب کرد, نه یک محصول زاید

5. یک متابولیت در حال حرکت تصور اولیه حرکت لاکتات از سلول به درون خون از طریق انتشار ساده پس از آن شناسایی پروتئینهای انتقال دهنده لاکتات و خانواده حامل مونوکربوکسیلات (MCTs) MCTهای غالب در عضلات اسکلتی MCT1 وMCT4 و در کبد MCT2 MCT1 تسهیل برداشت لاکتات به درون سلول عضلانی برای متابولیسم اکسیداتیو بیان هماهنگ با لاکتات دهیدروژناز نوع قلبی تجمع بالا در تارهای نوع I MCT4 مسئول خروج لاکتات از سلول غالبا در تارهای نوعII (تولید کننده های اصلی لاکتات) در سال 1986 قبل از شناسایی MCTs ؛ ارائه فرضیه شاتل لاکتاتتوسط بروکس که بیان می کند: ” لاکتات می تواند از جایگاه تولیدی خود(سیتوزول) به سلولهای مجاور و بافتهای دیگرمنتقل شود ”

6. The processes involved in the lactate shuttle hypothesis • ورود گلوکز به سلول و تبدیل به پیروات • ورود پیروات به میتوکندری • ورود به چرخه اسید تری کربوکسیلیک • تشکیل لاکتات از طریق واکنش LDH • خروج از سیتوزول از طریق MCT • پیشنهاد وجود mLDH • برای تشکیل سیستم شاتل درون سلولی

7. بنظر می رسد بیان MCTسریعا در پاسخ به فعالیت عضلانی تنظیم می شود • مطالعات زیادی افزایش محتوی MCT پس از یک وعده فعالیت ورزشی و پس از یک دوره تمرین استقامتی • افزایش 121 درصدیMCT1 و 120 درصدیMCT4 , 2و 4 روز پس از 5-6 ساعت فعالیت ورزشی در شدت 60 درصد VO2max در انسانها • 2 ساعت فعالیت ورزشی (21 متر در دقیقه / شیب 15 درجه) در رت افزایش mRNA مربوط به MCT1 و MCT4 , 2تا 3 برابر (10 ساعت پس از فعالیت) • در برخی موارد این پروتئینها بصورت ناپایدار تنظیم مثبت شده اند و 24 ساعت پس از فعالیت به وضعیت اولیه برگشته اند • محققان معتقدند خانواده MCT متعلق به یک گروه از ژنهای متابولیک هستند که سریعا به دنبال فعالیت ورزشی فعال می شوند • ابن تولیدات ژنی (mRNA ) در مقادیر کوچکی وجود دارند , اما زمان فراخوانی آنها سریع است • سوال این است که آیا این فراخوانی سریعMCT ها به دنبال فعالیت ورزشی در عضله اسکلتی انسان تکرار می شود ؟ • قطع عصب رسانی و عدم فعالیت موجب کاهش بیان MCT می شوند.

8. این یافتها از این جهت اهمیت دارند که لاکتات را به عنوان یک متابولیت سیار معرفی می کنند که می تواند در کمپارتمنتهای سلولی و تارهای عضلانی مجاور حرکت کند و از طریق جریان خون در بافتهای غیرفعال توزیع شود • از اینرو, لاکتات این ظرفیت را دارد که به عنوان یک سیگنال متابولیکی در سطح سلولی, موضعی و کل بدن عمل کند. • علاوه بر این, فراخوانی سریعMCT پس از انقباض عضلانی مکرر به این مفهوم است که مکانیزمهای انتقال لاکتات می توانند سریعا با محرک فعالیت ورزشی سازگار شوند و این منجر به این مفهوم می شود که لاکتات می تواند به عنوان یک سیگنال برای یک مرحله سریع انعطاف پذیر هموستاز سلول را حفظ کند.

9. لاکتات به عنوان علت یا نتیجه خستگی؟ مطالعات زیادی از 1932 ارتباط بین تجمع لاکتات و خستگی طی فعالیت ورزشی 1978-1995 تجمع لاکتاتکاهش تولید نیرو از طریق کاهش حساسیت پمپ کلسیم زمانی تصور می شد میزان رهایی لاکتات و یونهای هیدروژنیکسان است بانگسبو در سال 1997 بین لاکتات و یونهای هیدروژن تولید شده ارتباطی وجود ندارد رهایی پروتونها به مقدار زیادی از طریق مکانیزمهای دیگر غیر از انتشار اسید لاکتیک طی فعالیت زیربیشینه صورت می گیرد رهایی پروتونهای غیر وابسته به لاکتات حدود 75درصد کل انتشار پروتونها طی یک وعده فعالیت ورزشی سوال: لاکتات چه نقشی را طی انقباض عضلانی ایفا می کند؟

10. سال 2004 هیچ حمایت بیوشیمیایی وجود ندارد که نشان دهد تولید لاکتات تمامی اسیدوز درون سلولی را ایجاد می کند در واقع, تولید لاکتات آنرا کند کرده و شروع خستگی عضلانی را به تعویق می اندازد اسیدوز ناشی از دیگر مراحل بیوشیمیایی از جمله تجزیه ATP و مراحل ابتدایی گلیکولیز در سال 2001 (فرضیه حفاظت لاکتات نیلسون) به نظر می رسد یونهای لاکتات اثر حفاظتی بر نیروی انقباضی داشته باشند مطالعات نشان دادند: در شدتهای بالای فعالیت ورزشی (لاکتات بین 15 و 25 میلی مول در لیتر) لاکتات در جهت افزایش نیروی عضلانی عمل می کند و به مقابله با اثرات سرکوب کننده نیروی پتاسیم بالای خارج سلولی می پردازد درحالیکه اثری بر پتانسیل غشاء یا کلسیم دردسترس عضله ندارد این فرضیه اخیرا با پژوهشهای بعدی حمایت شده است البته, اثبات فرضیه نیلسون در یک سیستم کامل در حال فعالیت مشکل است ولی به نظر می رسد لاکتات می تواند شروع خستگی را از طریق حفظ تحریک پذیری عضله به تعویق بیاندازد و این مسئله می تواند طی فعالیتهای فوق العاده شدید اتفاق بیافتد

11. فرضیه حکمران مرکزی (CNS) در ارتباط با خستگی ناشی از فعالیت تنظیم توده عضلانی بکارگرفته شده طی فعالیت ورزشی از طریق بکارگیری بکارگیری مخازن نورونهای حرکتی که نتیجه آن حفاظت از قلب در برابر ایسکمی طی فعالیت شدید است لذا, آیا لاکتات می تواند نقش یک سیگنال محیطی را در CNS طی فعالیت ورزشی ایفا کند؟

12. لاکتات به عنوان یک سیگنال ؟ • به نظر می رسد ما هنوز به طور کامل نقشهای لاکتات را نمی دانیم.. • نقش لاکتات به عنوان یک سیگنال متابولیکی اولین بار توسط بروکس (2002) مطرح شد • او فرض کرد, لاکتات مانند یک هورمون کاذب عمل می کند • لاکتات قادر به تنظیم وضعیت ردوکس سلولی از طریق تبدیل به پیروات و اثر بر نسبتهای NAD/NADH • ترشح لاکتات در خون و اثر بر وضعیت ردوکس سلولهای دیگر • مطالعات ترمیم زخم؛ افزایش اسیدوز همراه با بازسازی زخم در نتیجه هیپوکسی موضعی بوده است درحالیکه مطالعات نشان دادند, لاکتات می تواند به عنوان محرکی مشابه هیپوکسی عمل کند بدون اینکه هیچ لطمه ای به مقادیر O2 وارد کند لاکتات قادر است vscular endothelin growth factor (VEGF) را به نسبت مشابهی افزایش دهد و در واقع لاکتات مانند یک محیط هایپوکسیک کاذب عمل می کند و حتی منجر به وازودیلاسیون می شود پس لاکتات می تواند مانند سیگنالی در شروع فعالیت منجر به وازودیلاسیون در عضلات فعال و درنتیجه خونرسانی بهتر شود

13. نقشی برای لاکتات در انتخاب سوخت ؟

14. The effect of artificially elevated lactate concentrations (lactate clamp)

15. لاکتات و درد • این تصور وجود دارد که لاکتات منجر به ایجاد درد طی فعالیت ورزشی می شود و این می تواند در اتمام فعالیت • موثر باشد • هیچ شاهد مستقیمی برای این مفهوم در پیشینه وجود ندارد • تزریق لاکتات هیچ اثر معکوسی بر درک تلاش در فعالیت ورزشی یا در آغاز حس درد در عضله نداشته است • (2002و2005) • شناسایی خانواده کانالهای یونی حساس به اسید (ASICs)در غشاء سلول عصبی (1998) • ASICs کانالهای سدیمی / سد شدن ورودی خارجی کانال توسط یونهای کلسیم / • اتصال H+ کاهش میل ترکیبی کلسیم رهایی کلسیم جریان سدیم • PH=7.4 میل ترکیبی کلسیم بالا باز شدن کانالهای اندک • PH=7 کانالها به میزان کافی باز می شوند • این کانالها می توانند حس درد ناشی از اسید لاکتیک را منتقل کنند ( اخیرا این نقش رد شده, کانالهای دیگری • تحت عنوان TRP ) • نقش اصلی این کانالها احتمالا انتقال سیگنال لاکتات به سیستم عصبی است تا فشار فعالیت را نشان دهد و فعالیت • را قبل از آسیب عضله یا دیگر ارگانها تعدیل یا متوقف کند.

16. لاکتات به عنان سیگنال در شرایط in vivo – یک فرضیه عملی • در این سناریو, لاکتات در آغاز فعالیت ورزشی به حرکت در می آید. • طی انتقال به فعالیت ورزشی در ابتدا, یک افزایش تقریبا 2 برابری در لاکتات جریان خون • (تقریبا در 2-1 دقیقه لاکتات به 2-1 میلی مول در لیتر می رسد) • اثر تنظیمی لاکتات بر وازودیلاسیو ن عضلات فعال / ترشح کاتکولامینها / و افزایش تهویه • تحریک اکسیداسیون چربی و کربوهیدراتها • حرکت لاکتات از جایگاه تولیدی خود در سیتوزول • - به تارهای عضلانی مجاور تبدیل به پیروات ورود به چرخه TCA • یا • - ورود به جریان خون در کبد تبدیل به گلوکز • (طی یک مرحله موثر سیگنال-به-سوخت)

17. رسیدن فعالیت ورزشی به محدوده متوسط تا شدید (85-65 درصد VO2max /لاکتات 10-2 میلی مول در لیتر) • پیشی گرفتن تولید لاکتات از ظرفیت برداشت سیستم انتقالی MCT ها • اثر یونهای لاکتات و هیدروژن بر عملکرد CPT1 کاهش اکسیداسیون چربی و انحراف به سمت • اکسیداسیون کزبوهیدراتها • در دسترس بودن O2 هنوز برای اکسیداسیون فسفریلاتیو کافی است, گرچه حضور لاکتات شرایطی را تحریک • می کند که بطور طبیعی ممکن است هیپوکسی تشخیص داده شود • تاثیر بر آنژیوژنز, مکانیزمهای دفاعی اکسیداتیو و سنتز کلاژن بهبود عملکرد عضله • لاکتات به عنوان یک scavenger در برابر رادیکالهای آزاد رها شده در خون • (با افزایش شدت فعالیت به خوبی این نقش را ایفا می کند)

18. نزدیک شدن فعالیت ورزشی به واماندگی ( لاکتات حدود 20-8 میلی مول در لیتر خون و در عضله بیشتر) نزدیک شدن تامین ATP در عضله فعال به ظرفیت بیشینه خود و ایجاد یک کاهش تدریجی در PH سلولی و سیستمی لاکتات بالا کمک به کاهش مصرف گلوکز و گلیکوژنولیز و به حداقل رسیدن تخلیه این ذخایر (اسیدوز عملکرد PFK را کاهش می دهد) یونهای هیدروژن همراه با لاکتات منجر به بازشدن کانالهلی ASIC و سیگنال کردن پایان فعالیت در این نقش لاکتات یک هدف دوگانه دارد : اولا, ترشح آن نشان دهنده فشار وارد شده به عضله فعال است ثانیا, غلظت بالای لاکتات درون سلولی بطور بالقوه می تواند به حالت یک عامل حفاظتی عمل کند از اینرو, لاکتات می تواند در نقش یک سیگنال محیطی مکانیزمی ایجاد کند که بوسیله آن CNS در سطح عضلانی به فشار فعالیت پی ببرد و فعالیت را به اتمام برساند

19. Potential roles for lactate signalling during exercise of increasing

20. End