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Module Immunopathologie Réaction inflammatoire Auto-immunité Polyarthrite rhumatoïde Lupus et connectivites

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Module Immunopathologie Réaction inflammatoire Auto-immunité Polyarthrite rhumatoïde Lupus et connectivites - PowerPoint PPT Presentation


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Module Immunopathologie Réaction inflammatoire Auto-immunité Polyarthrite rhumatoïde Lupus et connectivites. Pr Pierre Miossec Unité d’Immunologie Clinique Hôpital Edouard Herriot Lyon miossec@univ-lyon1.fr. Réaction inflammatoire. Extension: - Locale - Systémique Cinétique:

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Presentation Transcript
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Module ImmunopathologieRéaction inflammatoireAuto-immunitéPolyarthrite rhumatoïdeLupus et connectivites

Pr Pierre Miossec

Unité d’Immunologie Clinique

Hôpital Edouard Herriot

Lyon

miossec@univ-lyon1.fr

r action inflammatoire
Réaction inflammatoire
  • Extension:

- Locale

- Systémique

  • Cinétique:

- Aiguë

- Sub- aigüe

- Chronique

r action inflammatoire3
Réaction inflammatoire
  • Aiguë systémique:

Choc infectieux

  • Aiguë localisée

Abcès, péricardite

  • Chronique systémique

Maladies inflammatoires (vascularites)

  • Chronique localisée

Réaction à corps étranger, fibrose interstitielle

r action inflammatoire4
Réaction inflammatoire
  • Cellules et leurs fonctions:

- Polynucléaires

- Monocytes, cellules dendritiques

- Lymphocytes T et B

- Cellules résidentes fibroblastiques

  • Facteurs solubles:

- Cytokines

- Complément

- Autres protéines de l’inflammation (CRP)

- Anticorps

r action inflammatoire cons quences
Réaction inflammatoire: Conséquences
  • Contrôle
  • Débordement
  • Chronicité
  • Cicatrisation
  • Fibrose
vs ou crp
VS ou CRP ?
  • VS

Simplicité, faible coût

Mécanismes complexes,

Interactions entre nombreux facteurs

Sensibilité à l’anémie

  • CRP

Mesure automatisable (néphélémétrie laser)

Un seul facteur

  • Corrélations correctes, mais non parfaites
  • Difficulté à dissocier une cause infectieuse dans un contexte inflammatoire (lupus)
inflammation non sp cifique et tiologie l exemple du liquide synovial
Inflammation non spécifique et étiologie:l’exemple du liquide synovial
  • GB < 2.000 Liquide mécanique

Arthrose Examen, Rx

Arthrite chronique (BK) Biopsie/culture

  • GB = 10.000 Liquide inflammatoire

Arthrite type PR Clinique Général/local

Arthrite septique Culture

  • GB = 50.000 Liquide purulent

Arthrite septique Culture ATB/ lavage

Arthrite microcristalline Examen Rien/AINS

cin tique de la r action inflammatoire

Cinétique de la réaction inflammatoire

+

Pro-inflammatoire

Réaction inflammatoire

-

Anti-inflammatoire

cin tique de la r action inflammatoire9

Cinétique de la réaction inflammatoire

+

Pro-inflammatoire

Réaction inflammatoire

-

Anti-inflammatoire

equilibre des cytokines et immunit
Equilibre des cytokines et immunité

TH 1

TH 2

g

IL 2

IL 17

IL 4

IL 5

IL 10

IFN

IL 13

INHIBITION

Immunité cellulaire

Immunité humorale (IgE, IgG)

Activation de cytotoxicité

Activation des éosinophiles

Activation des monocytes

Induction des cytokines

proinflammatoires

Déactivation des monocytes

Induction des cytokines

anti-inflammatoires

slide13

Interactions cellulaires et maladies

Cellules pathogènes

IL-23

T cells

IFN-

IL-17

IL-18

IL-15

IL-12

IL-1

TNF-

Cellules

mésenchymateuses

Monocytes

APC

Destruction

Cytokines

Enzymes

slide14

Interactions cellulaires et maladies

Cellules pathogènes

IL-23

Lymphocytes T

IFN-

IL-17

IL-18

IL-15

IL-12

IL-1

TNF-

Cellules mésenchymateuses

Monocytes

Lymphocytes B

Cellules présentatrices

d’antigène

Cytokines

Enzymes

Destruction

slide15

Interactions cellulaires et régulation

Lymphocytes Th1 pathogènes

IFN-

IL-23

IL-17

IL-18

Destruction

IL-1

TNF-

IL-12

C mésenchymateuses

Monocytes

IL-1-Ra

Récepteurs

solubles

IL-10

Réparation

TGF-

IL-4

Lymphocytes Th2 protecteurs

cytokines t et maladies
Cytokines T et maladies

TH 1

TH 2

g

IL 2

IL 17

IFN

IL 13

IL 4

IL 5

IL 10

INHIBITION

Arthrite de Lyme

Maladies allergiques

Tuberculose

Asthme

Lèpre

Sclérodermie

Polyarthrite rhumatoïde

Lupus

Sclérose en plaques

Infection VIH

Grossesse

Crohn

Psoriasis

Endocrinopathies auto-immunes

traitement par cytokines et anti cytokines
Traitement par cytokines et anti-cytokines
  • Spécifiques

Ac monoclonaux: TNF a (Remicade, Humira) PR et maladie de Crohn

IL-6 récepteur (MRA) PR

Récepteurs solubles: TNF a p75 (Enbrel) PR

Antagonistes: IL 1Ra (Kineret) PR

  • Non - spécifiques

Cytokines anti - inflammatoires: IFN b Sclérose en plaques

Cytokines proinflammatoires: IFN g Déficits immunitaires, fibrose

Cytokines anti-tumorales: IL 2, IFN a Mélanome, rein

Cytokines anti-virales: IFN a Hépatites virales

Facteurs de croissance hématopoïétiques:

G- CSF Greffes de cellules souches

EPO Anémie

modulation de l action du tnf a
Modulation de l’action du TNFa

Remicade

Humira

Anticorps anti-TNF

R p55 soluble

/ TNF

a

LT

a

a

R TNF

p55

a

R TNF

R p75 soluble

p75

Cible

Enbrel

Effets biologiques

modulation de l action de l il 1

Type II

IL-1R

soluble

Modulation de l’action de l’IL-1

Type I

IL-1R

soluble

IL-1

Type II

IL-1R

soluble

Protéine

Accessoire

AcP

Type I

IL-1R

IL-1

Anakinra

Kineret

IL-1RA

Type II

IL-1R

Activation gènique

indications des inhibiteurs du tnf a
Indications des inhibiteurs du TNFa
  • Polyarthrite rhumatoïde: Remicade: active, réfractaire au Méthotrexate 3 mg/kg perfusion, S0, S2, S6, (S8)n Humira: active, réfractaire au Méthotrexate 40 mg/ 2 semaines, s/c Enbrel: active

25 mg/ 2 fois par semaine, s/c

  • Maladie de Crohn: réfractaire, avec fistules

Remicade: 5 mg/kg S0, S2, S6

  • Spondylarthrites, rhumatisme psoriasique, psoriasis Remicade: 5 mg/kg S0, S2, S6

Enbrel: 25 mg/ 2 fois par semaine, s/c

inhibiteurs du tnf a et infections
Inhibiteurs du TNFa et infections
  • L’administration d’inhibiteurs du TNFa réduit la réponse anti-inflammatoire systémique et locale.
  • Elle agit sur la production des facteurs de croissance hématopoïétiques et la mobilisation cellulaire (DC).
  • Le TNFa a un rôle central mais complexe, au cours des infections en particulier à germes intra-cellulaires (mycobactéries) ou opportunistes.
  • Juin 01: 202 décès sous Remicade/170.000; 50 % liés aux infections
  • Tuberculose: surtout réactivation de formes latentes
  • Importance de la prévention: IDR, RP, ATB (AFSSAPS)
deux expressions d interactions cellulaires au cours de la pr
Deux expressions d’interactions cellulaires au cours de la PR

nodules lymphoïdes de la synoviale

Granulomes pulmonaires

r actions d hypersensibilit
Réactions d’hypersensibilité
  • Classification de Gell et Coombs en 4 types
  • I: HS immédiate due aux Ac IgE Allergies, asthme
  • II: HS due aux Ac IgG et IgM

Vascularites à ANCA

  • III: HS due aux complexes immuns

Cryoglobulines

  • IV: HS retardée

Sarcoïdose

cryoglobulines
Cryoglobulines
  • Type I monoclonale

IgM >IgG avec parfois activité pathogène

Lymphopathies souvent malignes

  • Type II mixte monoclonale IgG > IgM à activité Facteur Rhumatoïde
  • Type III mixte polyclonale

IgG à activité Facteur Rhumatoïde

  • Cryoglobulinémies mixtes:

Hépatite C

Connectivites

slide25

Fc

Fab

IgG

IgG

Fc

Fab

IgG RF

IgM RF

IgG

Facteurs rhumatoïdes

slide26

ANTIGÈNE

Cytokines T

IgM

Activation de la transcription du gène

CTLA-4CD28

CD80 / CD86

CD4

CELLULE T

CMH Classe I I

Récepteur T

c

IgG

Activation de la commutation isotypique

IgG

CELLULE B

CD40

Ligand CD40

CELLULE TCYTOKINESCELLULES STROMALES

PLASMOCYTE

application aux maladies auto immunes
Application aux maladies auto-immunes
  • Lymphocytes T et B et leurs récepteurs

Sélection clonale restreinte: auto-réactivité

Immunosuppression

Anti-CD20

  • Maturation thymique des lymphocytes T

Défaut de sélection; défaut d’apoptose

Immunosuppression

  • Interactions entre lymphocytes T et B et production d’anticorps

Rôle pathogène des autoanticorps

Anomalies de régulation

Immunosuppression,

Ig IV

CTLA4-Ig