Моделирование биологических систем с использованием BioUML Biosoft.Ru Лабоработория Биоинформатики КТИ ВТ СО РАН http:/

1. Моделирование биологических систем с использованием BioUMLBiosoft.RuЛабоработория Биоинформатики КТИ ВТ СО РАНhttp://www.biosoft.ru

2. План доклада • Актуальность задачи • BioUML: используемые технологии, архитектура, обзор основных модулей системы • Моделирование биологических систем • математические модели • использование MATLAB/Simulink (не подходит) • визуальный синтаксис для моделирования биологических систем и принципы автоматической генерации математических моделей • иерархические модели

3. Организм Органы Ткани Клетки Метаболические пути Генные сети Химически вещества (~10 000) Белки и их комплексы (~ 100 000) Гены (~40 000) Базы данных (более 500 баз данных, общий объем сотни гигабайт)

4. Актуальность задачи С завершением расшифровки многих геномов, включая геном человека, исследователи переходят к следующей стадии изучения, как работают живые (биологические) системы. Для этого необходимо интегрированные компьютерные системы, позволяющие решать широкий круг задач, включая: • поиск информации в базах данных; • формальное описание структуры биологических систем и их компонентов; • построение математических моделей • расчет моделей.

5. BioUML BioUML - Biological Unified Modeling Language – это интегрированная расширяемая среда для визуального моделирования биологических систем.

6. Используемые технологии • Java – язык реализации системы BioUML • ru.biosoft.access - библиотека для доступа и объектно-ориентированного представления информации из гетерогенных баз данных • BeanExplorer (http://www.beanexplorer.com) компонетная технология (расширения JavaBeans) для автоматической генерации пользовательских интерфейсов и публикации данных в различном виде. • MATLAB – используется для численного решения систем ОДУ и графического представления результатов.

7. Архитектура

8. Meta model n n Dynamics model n Compartment nodes:Node[] edges:Edge[] Node location:Point image:Image DiagramElement kernel:DataElement title:String view:View role:Role n Equation variable:Variable equation:String Edge in:Node out:Node Role diagramElement MatlabODEModel generateModel():File[] Variable initilaValue:double ExecutableModel variables:Variable[] constants:Constant[] Constant value:double Diagram type:DiagramType Мета модель Мета модель определяет уровень абстракции для описания моделей биологических систем. Это описание состоит из 2 частей: 1. Логической структура системы, представляемая в виде кластеризованного графа. 2. Математическая модель системы, где с каждым элементом графа ассоциирована некоторая роль: вершины графа выступают в качестве переменных, а ребра графов – в качестве уравнений.

9. Концепция модуля • Чтобы обеспечить интеграцию различных баз данных в среду BioUML, мы вводим концепцию модуля. Если воспользоваться метафорой, то BioUML можно представить как операционную систему, а модули тогда будут являться отдельными программами. • Как правило, модуль создается для отдельной базы данных и определяет способ представления информации из этой базы данных в виде объектов языка Java. Модуль также может содержать специфичные для этой базы данных типы диаграмм, представляемые в виде подклассов класса DiagramType и способы их графического отображения, задаваемые как расширения DiagramViewBuilder.

10. Модули баз данных • На данный момент созданы модули для следующих баз данных: • GeneNet (http://wwwmgs.bionet.nsc.ru) база данных по генным сетям (ИЦиГ, Новосибирск); • KEGG/Ligand (http://www.kegg.com) Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, базаданныхметаболическихпутей (Kyoto University, Japan); • TRANSPATH(http://transpath.gbf.de) база данных по путям передачи сигнала в клетке (Biobase GmbH, Germany).

11. BioUML viewer

12. BioUML editor

13. Универсальная система поиска информации по базам данных

14. Система поиска взаимодействующих друг с другом компонентов биологических систем

15. BioUML modeler система для визуального моделирования биологических систем

16. Пример: двухкамерная фармокинетическая модель В первую камеру (кровь) одномоментно были введены 100 единиц некоторого лекарственного вещества А. Из крови вещество А лекарство может переноситься во вторую камеру (печень), где происходит его расщепление некоторым ферментом Е с образованием продукта метаболизма B.

17. Пример: двухкамерную фармокинетическую модель Предположим, что скорость переноса лекарственного вещества А из крови в печень пропорциональна его количеству в крови с константой k1, а скорость переноса из печени в кровь пропорциональна количеству A в печени с константой k2. Концентрация фермента E в печени неизменна и равна E0, а динамика ферментативной реакции описывается уравнением Михаэлиса-Ментен с константой Km.

18. Математическая модель для описания динамики двухкамерной фармокинетической модели.

19. %constants declaration global k_1 k_2 k_3 k_E0 k_Km v_blood v_liver k_1 = 0.1 k_2 = 0.05 k_3 = 0.01 k_E0 = 1.0 k_Km = 0.1 v_blood = 100.0 v_liver = 100.0 %Model variables and their initial values y = [] y(1) = 100.0 % y(1) - $blood.A y(2) = 0.0 % y(2) - $liver.A y(3) = 0.0 % y(3) - $liver.B y(4) = 1.0 % y(4) - $liver.E %numeric equation solving [t,y] = ode23('pharmo_simple_dy',[0 200],y) %plot the solver output plot(t, y(:,1),'-',t, y(:,2),'-',t, y(:,3),'-',t, y(:,4),'-') title ('Solving pharmo_simple problem') ylabel ('y(t)') xlabel ('x(t)') legend('$blood.A','$liver.A','$liver.B','$liver.E'); function dy = pharmo_simple_dy(t, y) % Calculates dy/dt for 'pharmo_simple' model. %constants declaration global k_1 k_2 k_3 k_E0 k_Km v_blood v_liver % calculates dy/dt for 'pharmo_simple' model dy = [ -k_1*y(1)+k_2*y(2) -k_3*k_E0*y(2)/(k_Km+y(2)/v_liver)-k_2*y(2)+k_1*y(1) k_3*k_E0*y(2)/(k_Km+y(2)/v_liver) 0]

20. Визуальная модель фармокинетической модели, построенная с использованием MATLAB/Simulink

21. Визуальный синтаксис для моделирования биологических систем на молекулярно-клеточном уровне Пример описания двух последовательных химических реакций eq1 eq3 eq2 eq4 A B C R1 R2 100 0 0 Соответствующая ему математическая модель

22. В первую камеру (кровь) одномоментно были введены 100 единиц некоторого лекарственного вещества А. Из крови вещество А лекарство может переноситься во вторую камеру (печень) В печени происходит его расщепление ферментом Е с образованием продукта метаболизма B

23. скорость переноса лекарственного вещества А из крови в печень пропорциональна его количеству в крови с константой k1 скорость переноса из печени в кровь пропорциональна количеству A в печени с константой k2 Концентрация фермента E в печени неизменна Динамика ферментативной реакции описывается уравнением Михаэлиса-Ментен с константой Km

24. BioUML modeler Автоматически генерируемый текст функции для вычисления dy/dt для фармокинетической модели. function dy = pharmo_simple_dy(t, y) % Calculates dy/dt for 'pharmo_simple' model. %constants declaration global k_1 k_2 k_3 k_E0 k_Km v_blood v_liver % calculates dy/dt for 'pharmo_simple' model dy = [ -k_1*y(1)+k_2*y(2) -k_3*k_E0*y(2)/(k_Km+y(2)/v_liver)-k_2*y(2)+k_1*y(1) k_3*k_E0*y(2)/(k_Km+y(2)/v_liver) 0]

25. %constants declaration global k_1 k_2 k_3 k_E0 k_Km v_blood v_liver k_1 = 0.1 k_2 = 0.05 k_3 = 0.01 k_E0 = 1.0 k_Km = 0.1 v_blood = 100.0 v_liver = 100.0 %Model variables and their initial values y = [] y(1) = 100.0 % y(1) - $blood.A y(2) = 0.0 % y(2) - $liver.A y(3) = 0.0 % y(3) - $liver.B y(4) = 1.0 % y(4) - $liver.E %numeric equation solving [t,y] = ode23('pharmo_simple_dy',[0 200],y) %plot the solver output plot(t, y(:,1),'-',t, y(:,2),'-',t, y(:,3),'-',t, y(:,4),'-') title ('Solving pharmo_simple problem') ylabel ('y(t)') xlabel ('x(t)') legend('$blood.A','$liver.A','$liver.B','$liver.E'); BioUML modeler Автоматически генерируемый файл для численного расчета и графического представления результатов расчета.

26. Результаты численного расчета фармокинетической модели

27. eq1 eq3 eq2 eq4 A B C R1 мономолекулярная реакция k = 0.05 R2 мономолекулярная реакция k = 0.001 Добавление стандартных типов реакций 100 0 0 • При использовании стандартных типов реакций пользователь должен указать: • - тип (механизм) реакции; • роли компонентов (реагент, продукт реакции, • катализатор и т.д.); • значения констант реакции. • Исходя из этой информации соответствующие уравнения будут построены автоматически компонентом ‘реакция’.

28. 100 0 0 eq1 eq3 eq2 eq4 A B C R1 мономолекулярная реакция k = 0.05 R2 мономолекулярная реакция k = 0.001 Иерархические модели подмодель A, C A’ С’ 50 50 При использовании подмоделей пользователь должен указать соответствие между переменными модели и подмодели. Модель: Подмодель: A’ C’ 50 50

29. Иерархические модели: основные принципы • Любая модель самодостаточна • Любая модель может быть использована в качестве подмодели. Для этого пользователь должен указать соответствие между переменными модели и подмодели. • При использовании одной и той же подмодели в разных моделях, набор согласуемых переменных может быть различен. • Начальные значения переменных берутся из модели самого высокого уровня, если они в ней не определены – тогда из соответствующих подмоделей.

30. Система BioUML свободно доступна по адресу: http:// www.biouml.org