1 / 28

Simposio Satélite 2

Experiencia y perspectivas en el estudio de resistencias a antirretrovirales en la epidemia por VIH/SIDA en países de América Latina, Europa del Este y África. Simposio Satélite 2 Contribución Científico y Técnica española al conocimiento y control de la epidemia SIDA/VIH.

axelle
Download Presentation

Simposio Satélite 2

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Experiencia y perspectivas en el estudio de resistencias a antirretrovirales en la epidemia por VIH/SIDA en países de América Latina, Europa del Este y África. Simposio Satélite 2 Contribución Científico y Técnica española al conocimiento y control de la epidemia SIDA/VIH Mª Teresa Cuevas González-Nicolás. Lucía Pérez Álvarez Área de Patogenia Viral. Centro Nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III.

  2. FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES INHIBIDORES DEL CICLO VIRAL INHIBIDORES DE MADURACIÓN BEVIRIMAT* INHIB.FUSIÓN- ENFUVIRTIDE PROTEASA INHIB.ENTRADA MARAVIROC VICRIVIROC* INHIBIDORES DE LA PROTEASA ATVr, DRVr, FPVr, IDVr, LPVr, NFV, SQVr, TPVr. TRANSCRIPTASA INVERSA INHIBIDORES DE LA TI: - Análogos de nucleósidos (NRTI): 3TC, FTC, ABC, DDI, D4T, ZDV - No análogos de nucleósidos (NNRTI): NVP, DLV, EFV, ETV - Análogos de nucleótidos (NRTI): Tenofovir PROTEÍNAS VIRALES REGULADORAS INTEGRASA VIRAL INHIBIDORES DE LA INTEGRASA: RALTEGRAVIR, ELVITEGRAVIR* Mutaciones de resistencia a nuevos fármacos: Mascolini M, et al. Antiviral Therapy 2008;13:319-34 * Fármacos que aún no están en uso.

  3. BASE BIOLÓGICA DE LAS RESISTENCIAS A ANTIRRETROVÍRICOS GRAN DINÁMICA VIRAL TRANSCRIPTASA INVERSA NO CORRIGE ERRORES VARIABILIDAD RNA COEXISTENCIA DE CUASIESPECIES VIRALES

  4. FÁRMACO ANTIRRETROVIRAL En un paciente coexisten cuasiespecies o variantes de VIH EL FÁRMACO INHIBE LA REPLICACIÓN DE LAS VARIANTES SENSIBLES Poblaciones de VIH sensibles al fármaco >20 billones de mutaciones/día en una persona infectada Todas las mutaciones posibles ocurren diariamente Algunas se seleccionarán bajo presión farmacológica Wainberg MA, 2008 Poblaciones de VIH resistentes al fármaco LA VARIANTE RESISTENTE SE REPLICA Y PREDOMINA

  5. TIPOS DE RESISTENCIAS • SELECCIONADAS o ADQUIRIDAS: Debidas al tratamiento • TRANSMITIDAS: Presentes en pacientes naives - Pueden perdurar más de un año - Tienden a revertir a la forma silvestre Ej: T215Y; formas de reversión, T215D/C/S • NATURALES: Previas al uso del fármaco, debidas a la variabilidad viral. (Definidas frente inh. PR, RT, T20, Int…) R. Carmona, L Pérez-Alvarez, M. Muñoz, G Casado, E Delgado, M Sierra, MM Thomson, Y Vega, E Vázquez de Parga, G Gontreras, L Medrano, R NájeraNatural resistance-associated mutations to Enfuvirtide (T20) and polymorphism in the gp 41 region of different HIV-1 genetic forms from T20 naïve patients. J Clin Virol 32 (2005): 248-253

  6. RECOMENDACIONES DE GESIDA/PLAN NACIONAL SOBRE EL SIDA SOBRE EL ESTUDIO DE RESISTENCIAS • PACIENTES SIN TRATAMIENTO PREVIO: a. MUJERES EMBARAZADAS b. INFECCION AGUDA POR EL VIH c. PROFILAXIS POSTEXPOSICION (caso fuente) d. PACIENTES QUE VAN A INICIAR TRATAMIENTO (si no hay estudios previos) B. PACIENTES TRATADOS: En todos los fracasos terapéuticos Todos los pacientes deberían tener un estudio de resistencias genotípicas antes de iniciar el tratamiento antirretroviral. Fuente: Panel de expertos de GESIDA y Plan Nacional del Sida 2007 B. PACIENTES TRATADOS: En todos los fracasos terapéuticos Todos los pacientes deberían tener un estudio de resistencias genotípicas antes de iniciar el tratamiento antirretroviral. Fuente: Panel de expertos de GESIDA y Plan Nacional del Sida 2007

  7. OPTIMIZACION DEL TRATAMIENTO TRIPLE BI/ MONOTERAPIA EFECTOS SECUNDARIOS FARMACOS NO EFICACES GASTO EN EL SISTEMA SANITARIO AUMENTO DE LA CARGA VIRAL SELECCIÓN DE MUTACIONES DE RESISTENCIAS IMPORTANCIA DE LOS TEST DE RESISTENCIA TEST DE RESISTENCIA NUEVOS DIAGNOSTICOS CON RESISTENCIAS TRANSMITIDAS

  8. RESISTENCIAS COMO HERRAMIENTA DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA EN LA POBLACIÓN INFECTADA Estudios de Prevalencia: • En pacientes con infección crónica • En pacientes tratados (40-50%) • Estudios en pacientes de nuevo diagnóstico: • Estudios de resistencias naturales • Estudios de transmisión de cepas resistentes (0-25%)

  9. FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTIMACIÓN DE LA PREVALENCIA DE RESISTENCIAS • Guia para la determinación de resistencias a. Base de datos de Stanford ( http:hivdb.stanford.edu) b. Criterios del IAS (Top HIV Med. 2008 Mar-Apr;16(1):62-8) • B. Sesgo en la selección de la población en estudio • a. Análisis en pacientes según vía de transmisión • b. Estudio en pacientes de nuevo diagnóstico

  10. DISTRIBUCIÓN GLOBAL DE SUBTIPOS Y RECOMBINANTES. Taylor BS et al. N ENGL J MED 2008;358(15):1590-602 AB B B BC C CRF02_AG CRF01_AE BF C B B y CRF01_AE Ref. Relación subtipo-eficacia en el tratamiento: Kantor R. et al. Current Opinion in infection diseases 2006;19:594-606 González LM, et al. J Antimicrobial Chemotherapy 2008;6:1201-4 Rodés B, et al. Aids Res Hum Retroviruses 2005;21(7):602-7 CRF02_AG y otros recombinantes A, B y recombinantes AB B y recombinantes BF B, C recombinantes BC F, G, H, J, K y CRF01_AE F, G, H, J, K y CRF01_AE Datos insuficientes

  11. ÁREA DE PATOGENIA VIRAL. CENTRO NACIONAL DE MICROBIOLOGÍA. INSTITUTO DE SALUD CARLOS III • - VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA MOLECULAR DE LA INFECCIÓN POR VIH-1 • Resistencias a antirretrovirales: • Inhibidores de Transcriptasa Inversa • Inhibidores de Proteasa • Inhibidores de Fusión Resistencias a nuevos fármacos: Inhibidores de Integrasa Inhibidores de Entrada • Caracterización filogenética: Subtipos y formas recombinantes

  12. METODOLOGÍA PARA EL ESTUDIO DE RESISTENCIAS pol (RT/PR) Obtención de secuencias degp41 Integrasa ~ 9 kb Uso de diferentes programas para corrección y análisis de secuencias

  13. MUTACIONES DE RESISTENCIA A INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA INVERSA NUCLEOSIDICOS / NUCLEOTIDICOS INHIBIDORES • Resistencia Cruzada DDI FTC 3TC ABC TDF D4T ZDV M41L D67N K70R L210W T215FY K219QE Palma M U T A C I O N E S M184VI Dedos K65RN R K70EG E Dedos L74VI V V V75TM M Y115F T69 Ins Q151M A62V V75I F77L Palma F116Y 3TC: Lamivudina FTC: Emtricitabina ABC: Abacavir ddI: Didanosina TDF: Tenofovir D4T: Estavudina ZDV: Zidovudina NO RESISTENCIA RESISTENCIA ALTA RESISTENCIA BAJA HIPERSUSCEPTIBILIDAD Azul: TAMs, Mutaciones análogos de timidina Rosa: no TAMs Negro: Mutaciones de multirresistencia Tomada de : Base de Datos de la Universidad de Stanford. Http://hivdb.stanford.edu/ 10 Junio 08

  14. INHIBIDORES NVP DLV EFV ETR A98G L100I K101EP P P K103NS V106AM M U T A C I O N E S M V108I V179DEF F Y181CIV Y188LHC L G190AES SE AES E AES P225H F227LC C LC C C M230L P236L K238T MUTACIONES DE RESISTENCIA A INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA INVERSA NO NUCLEOSIDICOS NVP: Nevirapina DLV: Delavirdina EFV: Efavirenz ETR: Etravirina • Baja Barrera Genética • Resistencia Cruzada RESISTENCIA ALTA RESISTENCIA BAJA NO RESISTENCIA Tomada de : Base de Datos de la Universidad de Stanford. Http://hivdb.stanford.edu/ 10 JUN 08

  15. INHIBIDORES M U T A C I O N E S MUTACIONES DE RESISTENCIA A INHIBIDORES DE PROTEASA TPVr IDVr NFV ATVr DRVr FPVr LPVr SQVr L23I L24I D30N V32I V33F M46IL I47VA V V VA VA V VA V G48VM I50 L V V V F53L I54VTALM VTA VAM* LM* LM VTA ATV: Atazanavir DRV: Darunavir FPV: Fosamprenavir IDV: Indinavir LPV: Lopinavir NFV: Nelfinavir SQV: Saquinavir TPV: Tipranavir r: administrados junto ritonavir. G73ST L76V V82AFTS AT* TL I84VAC N88DS S S S* L90M Mutaciones primarias y secundarias Alta barrera genética RESISTENCIA ALTA RESISTENCIA MEDIA RESISTENCIA BAJA NO RESISTENCIA Tomada de : Base de Datos de la Universidad de Stanford. Http://hivdb.stanford.edu/ 10 Jun 08

  16. Realización de un informe individualizado por paciente, para el médico responsable

  17. RESISTENCIA ALTA RESISTENCIA BAJA NO RESISTENCIA MUTACIONES DE RESISTENCIA A INHIBIDORES DE FUSION Unión CD 4 Unión Correceptor Fusión virus-célula ENF M U T A C I O N E S G36DEVS DE I37V V38EAMG EA Q40H N42T N43DKS D L44M L45M Membrana celular ENF: ENFUVIRTIDE Tomada de : Base de Datos de la Universidad de Stanford. Http://hivdb.stanford.edu/ 10 JUN 08

  18. Actividad de la Integrasa: Procesamiento del extremo 3’ del ADN linear. Integrasa Reconocimiento de los extremos LTR 3´OH Procesamiento del ADN lineal viral 3´OH 3´OH Activado + 3´OH v ADN de la célula huésped v Integrasa Intermediario de integración Factores celulares no definidos RESISTENCIA ALTA RESISTENCIA BAJA NO RESISTENCIA Parcialmente modificada de Markowitz MH del HIV Management . The New York course 2008 MUTACIONES DE RESISTENCIA A INHIBIDORES DE INTEGRASA INHIBIDORES RAL ELV T66I E92Q M U T A C I O N E S F121Y E138AK G140AS Y143CHR S147G Q148HRK S153Y N155HS H H E157Q E263K RAL: RALTEGRAVIR ELV: ELVITEGRAVIR Tomada de : Base de Datos de la Universidad de Stanford. Http://hivdb.stanford.edu/ 10 JUN 08

  19. P1691 2 P960 P1715 NNP1242 P969 P1260 Cluster: 14 pacientes 11 nuevo diagnóstico 3 infección crónica 13 hombres + 1 mujer 12 Hom/Bisex + 2 HT Todos españoles 11 Vizcaya + 2 Guipuzcoa 1 Alava. 2004 (2), 2005 (4), 2006 (4), 2007(4) Mutación de reversión T215D P1087 P798 P1218 P1135 P1761 P1746 99 NNP0965 NNP1283 P1593 P1517 B.FR.83.HXB2 1.- Conocer los subtipos circulantes, la introducción de diferentes subtipos en un área determinada. 2.- Control de calidad. 3.- Presencia de clusters o grupos de transmisión 4.- Transmisión de mutaciones de resistencia 5.- Incidencia en las medidas preventivas B.US.86.JRFL P1616 ESTUDIOS FILOGENÉTICOS P1617 99 P1595 P1578 P1579 99 P1530 P1597 B.WEAU160 P1485 P1428 P1524 P1514 P1501 P1521 B.US.83.RF P1464 P1453 P1471 99 P1512 98 P1488 P1489 P1613 P1564 99 P1565 0.02 Muestras nuevo diagnóstico del País Vasco

  20. CONVENIOS ENTRE EL INSTITUTO DE SALUD CARLOS III Y COMUNIDADES AUTÓNOMAS: GALICIA, PAÍS VASCO, LA RIOJA, MADRID (1999-2008) • ENCOMIENDA DE GESTIÓN. PLAN NACIONAL DEL SIDA • (1998-2008) GRUPOS POBLACIONALES REPRESENTATIVOS EPIDEMIOLÓGICAMENTE DE CADA COMUNIDAD ESTUDIADA AREA DE PATOGENIA VIRAL. CNM • CONVENIO DE COLABORACIÓN CON OMS/ONUSIDA Estudio de resistencias y formas genéticas de VIH-1 en países de América Latina (1999-2004) y de Europa del Este (2001-2008) • CENTRO COLABORADOR DE LA OMS PARA LA INVESTIGACIÓN, REFERENCIA Y FORMACIÓN SOBRE LA “CARACTERIZACIÓN MOLECULAR DEL VIH” • en países de África y de EEUU (2005-2009)

  21. ÁREA DE PATOGENIA VIRAL. CENTRO NACIONAL DE MICROBIOLOGÍA. INSTITUTO DE SALUD CARLOS III FORMACIÓN DE PERSONAL EN ESTUDIOS DE RESISTENCIAS Y FILOGENIA ESTANCIAS EN EL LABORATORIO • Taller de trabajo de ONUSIDA sobre resistencias a drogas anti-VIH , en colaboración con el Plan Nacional sobre el SIDA (1999) Participantes: Argentina, Brasil, Colombia, Cuba, Honduras, México, Venezuela • Curso de estrategias de control en VIH/SIDA para países África sub-sahariana (2002) • francófonos: República del Congo, Costa de Marfil, Senegal, Camerún y Guinea Ecuatorial • anglófonos: Zimbabwe, Kenia, Nigeria, Ghana y República de Sudáfrica

  22. PACIENTES MUESTRAS ESPAÑA 4.507 6.742 AMÉRICA 1.096 1.123 RUSIA Y EX URSS 611 611 ÁFRICA 207 207 TOTAL 6.421 8.478 Contribución del Área de Patogenia Viral. Instituto de Salud Carlos III en el estudio de resistencias y epidemiología molecular del VIH San Petersburgo Bielorrusia Ucrania Kazajstán Nueva York España Cuba Honduras Venezuela Ghana Brasil Chile Argentina

  23. PERSPECTIVAS AREA DE PATOGENIA VIRAL. CNM • VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA • ESPAÑA. CCAA • Pacientes de nuevo diagnóstico, infecciones agudas y recientes • LATINOAMÉRICA • Organización Panamericana de la Salud (OPS) Propuesta de participación 2008-2010 • RUSIA Joint United Nations Programme on HIV/AIDS • WHO/UNAIDS • FORMACIÓN • Workshop on sequencing and analysis of HIV genome. Antiretroviral resistance and phyllogeny. Noviembre 2008. Área de Patogenia Viral. CNM Participantes de países deEuropa del Este y de África OFRECIMIENTO DE COLABORACIÓN PARA ESTUDIOS DE RESISTENCIAS, CARACTERIZACIÓN FILOGENÉTICA Y FORMACIÓN

  24. Personal del Área de Patogenia Viral. Febrero 2008

More Related