ETUDE MULTICENTRIQUE RANDOMISEE CHEZ DES PATIENTS (<60 ANS) ATTEINTS DE MYELOME MULTIPLE

1. ETUDE MULTICENTRIQUE RANDOMISEE CHEZ DES PATIENTS (<60 ANS) ATTEINTS DE MYELOME MULTIPLE Double autogreffe de CSP en première ligne versus Simple autogreffe suivie d’un traitement d’entretien par dexaméthasone et thalidomide

2. RATIONNEL I PHASE D’INDUCTION • VAD: chimiothérapie classique • Toxicité: grade 3-4 chez 35% des patients • Taux de réponse (RC et RP): 55 à 65% • Nécessite: voie veineuse + hospitalisation • Impraticable en Tunisie en dehors des services d’hématologie

3. RATIONNEL I PHASE D’INDUCTION Nouveauté: dexaméthasone-thalidomide I. J Clin Oncol 2002; 20: 4319-4323 • 50 patients nouvellement diagnostiqués • Age médian: 61 ans (33-78 ans) • Thalidomide: 200 mg/jour • Dexaméthasone: 40 mg/jour (cycles mensuels) (cycles impairs: J1-J4; J9-J12; J17-J20 et cycles pairs: J1-J4)

4. RATIONNEL I RESULTATS • R complète + partielle: 64% des patients • RC-RP et R minimes: 92% des patients • Amélioration anémie: 18/47 patients • Correction leucopénie: 5/7 patients • Amélioration thrombopénie:6/11 patients • Recueil CSP (après 4 cycles): 31/50 patients • Autogreffe de CSP: 26/31 patients

5. RATIONNEL I TOXICITE • 3 décès en cours de traitement • Grade 3 et 4 : 32% des patients - Thrombose veineuse: 12% - Constipation: 8% - Cutanée: 6% - Dyspnée: 4%

6. RATIONNEL I II. J CLIN ONCOL 2003; 21:16-19 • 40 patients nouvellement diagnostiqués • Thalidomide: 100-400 mg/jour • Dexaméthasone: 20 mg/m2 jour de J1-J4; J9-J12; J17-J20 (cycles mensuels) • Association pendant au moins 3 mois

7. RATIONNEL I RESULTATS • R complète + partielle: 72% des patients • Obtention de la rémission:0,7 mois (médiane)  • 86% des rémissions dans les 2 mois • Recueil CSP: 21/40 patients • Nombre médian de cytaphérèses: 2 • Nombre médian de CD34: 7,7 x 106/kg

8. RATIONNEL I TOXICITE • Trois décès enregistrés • Toxicité de grade 3: -Thrombose veineuse: 15% - Infections: 13% - Constipation: 1 patient

9. RATIONNEL I CONCLUSION DEXAMETHASONE-THALIDOMIDE EN PHASE D’INDUCTION • Traitement de choix, surtout dans le contexte tunisien • Enjeu majeur: identification des patients à haut risque thrombotique

10. RATIONNEL II PLACE DE L’AUTOGREFFE I. SUPERIORITE DE L’AUTOGREFFE SUR LA CHIMIOTHERAPIE CONVENTIONNELLE CHEZ LES SUJETS < 60 ANS (IFM 90: NEJM 1996; MRC: ASH décembre 2002) II.SUPERIORITE DE LA DOUBLE AUTOGREFFE SUR UNE SIMPLE AUTOGREFFE (résultats définitifs de l’IFM 94: ASH décembre 2002)

11. RATIONNEL III DEXAMETHASONE-THALIDOMIDE EN POST-AUTOGREFFE I. Annals of Oncology 2002; 13:1116-1119 • 21 patients en RP stable post-autogreffe • Age médian: 54 ans (37-61) • Thalidomide: 100-300 mg/jour • Dexaméthasone: 20 mg/m2 jour de J1-J4; J9-J12; J17-J20 (cycles mensuels) • Début: 7 mois post-autogreffe (4-20 mois) • Durée du traitement: au moins 3 mois

12. RESULTATS 12/21 patients: réponse > 90% 4/21 patients: rémission complète TOXICITE Pas de toxicité de grade 3 et 4 Aucun cas de thrombose veineuse RATIONNEL III

13. RATIONNEL III CONCLUSION DEXAMETHASONE-THALIDOMIDE EN ENTRETIEN POST-AUTOGREFFE Bonne tolérance du traitement d’entretien But: prolonger la survie sans maladie Durée du traitement d’entretien ?

14. SCHEMA DU PROTOCOLE

15. CRITERES D’ELIGIBILITE • Patients âgés de moins de 60 ans • Myélome multiple (stades II,III,A,B) • Patients non traités antérieurement • Signature du consentement éclairé

16. CRITERES D’EXCLUSION • Myélome multiple de stade I • Performance status = 4; HIV positif • Tare viscérale (pulmonaire, neuro) • I. rénale chronique, non liée au myélome • Créatininémie au diagnostic > 600 µmol/l • Antécédents de cancer ou radiothérapie • Maladie psychiatrique • Refus d’une contraception • Patients < 45 ans avec un donneur HLA

17. INSTITUT PASTEUR ß2 microglobuline Thrombophilie Dosage urinaire/24 H Maladie résiduelle SOUSSE Caryotype médullaire BILAN AU DIAGNOSTIC

18. SURVEILLANCE • Tous les mois: Pic monoclonal, excrétion urinaire/24H Hémogramme, bilan hépato-rénal, Ionogramme, calcémie, CRP • Tous les 2 mois: ß-HCG plasmatique • Tous les 4 mois: myélogramme • Tous les 6 mois: bilan radiologique • Consultation neurologique si besoin • Doppler veineux au moindre doute

19. STATISTIQUES • Objectif principal: survie globale • Objectifs secondaires: EFS et TwiSTT • 2 analyses intermédiaires et 1 finale • alpha=5% et ß=20% • augmentation de la survie de 20% dans B • Effectif total: 184 patients • Durée prévue de l’étude: 4,5 à 5 ans • Analyses en « intention de traitement »

20. MODALITES PRATIQUES • Prélèvements et acheminement: annexe XII • Inclusion: faxer annexes Ia, Ib, Ic au CNGMO • Numéro d’inclusion dans les 24 heures • Ordonnances (annexe XI) pour les caisses • Avant traitement: annexe X au patient • Après chaque cure, faxer annexe Id • Réponse: annexe XIII / Toxicité: annexes V,VI • Retour au service d’origine: 1 an post-1ère auto

21. DIFFERENTS ACTEURS • Etude approuvée par le comité d’éthique • Services: hémato, rhumato, néphr, med I • Collaboration avec: CNTS, IP Tunis, Institut de Neurologie, Cytogénétique Sousse, Institut National Santé Publique • Ministère de la Santé Publique: indigents • Aide précieuse: Pr Harousseau (Nantes) •  Contrat entre ATGMO et Rapide-Poste