slide1 l.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Resistencia a Fármacos Antirretrovirales : Controversias en 2009 PowerPoint Presentation
Download Presentation
Resistencia a Fármacos Antirretrovirales : Controversias en 2009

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 48

Resistencia a Fármacos Antirretrovirales : Controversias en 2009 - PowerPoint PPT Presentation


  • 221 Views
  • Uploaded on

I Congreso Nacional de GESIDA Madrid, 21-24 de Octubre de 2009. Resistencia a Fármacos Antirretrovirales : Controversias en 2009. Santiago Moreno Hospital Ramón y Cajal Madrid. Los estudios de resistencia SÍ son útiles para guiar el tratamiento antirretroviral. Santiago Moreno

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Resistencia a Fármacos Antirretrovirales : Controversias en 2009' - astra


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide1

I Congreso Nacional de GESIDA

Madrid, 21-24 de Octubre de 2009

Resistencia a FármacosAntirretrovirales:

Controversias en 2009

Santiago Moreno

Hospital Ramón y Cajal

Madrid

los estudios de resistencia s son tiles para guiar el tratamiento antirretroviral

Los estudios de resistenciaSÍ son útiles para guiar el tratamiento antirretroviral

Santiago Moreno

Hospital Ramón y Cajal

Madrid

En la Reunión de Gesida del año 2000,

hubo un serio debate

conclusiones
Conclusiones

Los estudios de resistencia SÍ son útiles porque, utilizados de modo adecuado, pueden ayudar a maximizar los beneficios del tratamiento antirretroviral

papel potencial de los estudios de resistencia
Papel Potencial de los Estudios de Resistencia

Elección del tratamiento de inicio

Monitorización de la resistencia primaria (transmitida)

Evaluar el impacto de los polimorfismos en la respuesta al tratamiento

Ayuda a entender la razón del fracaso virológico

Virus resistentes, adherencia, PK, absorción, etc

Elección del tratamiento de 2ª línea y siguientes

Posibilidad de un fármaco de ser usado en un nuevo régimen

Fármacos que pueden ser útiles a pesar de su uso previo

Informa cuando no modificar el tratamiento

genotipo vs fenotipo vs fenotipo virtual
Genotipo vs Fenotipo vs Fenotipo Virtual

Genotipo > Estándar

Fenotipo = Estándar

Genotipo = Fenotipo

Fenotipo = Fenotipo Virtual

indicaciones de los estudios de resistencia
Indicaciones de los Estudios de Resistencia

*Test source patient especially if treated with antiretroviral drugs.

1. Hirsch MS, et al. Clin Infect Dis. 2008;47:266-285. 2. DHHS guidelines. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov. Accessed January 12, 2009. 3. EACS Guidelines Version 3. Available at: http://www.eacs.eu/guide/index.htm. Accessed October 24, 2008.

indicaciones de los estudios de resistencia gesida 2009
Indicaciones de los Estudios de ResistenciaGesida 2009
  • Antes del Inicio del TARV
  • Mujeres embarazadas
  • En cada fracaso del TARV
  • Profilaxis post-exposición (caso fuente)
aspectos actuales de los estudios de resistencia
Aspectos Actuales de los Estudios de Resistencia

Utilidad actual de los estudios de resistencia

Resistencias primarias (transmitidas)

Poblaciones minoritarias resistentes

aspectos actuales de los estudios de resistencia9
Aspectos Actuales de los Estudios de Resistencia

Utilidad actual de los estudios de resistencia

Resistencias primarias (transmitidas)

Poblaciones minoritarias resistentes

estudio trio resultados a 24 semanas itt m f
Estudio TRIO: Resultados a 24 semanas (ITT, M=F)

100

90

80

90%

(95% CI:

85% to 96%)

70

60

50

% Pts with HIV RNA <50 cp/ml (95% CI)

40

30

20

10

0

00

02

04

08

12

16

20

24

Weeks

Yazdanpannah, et al. 17th IAC; Mexico City, Aug 3-8, 2008; Abst. ThAB0406.

10

reg menes ahorradores de clases raltegravir maraviroc y etravirina
Regímenes Ahorradores de Clases Raltegravir, Maraviroc y Etravirina
  • Patients co-enrolled in EAPs for RAL, MVC, and ETR
  • Class-sparing regimens prescribed according to tropism, genotype, and prior resistance tests

RAL + MVC + ETR (n = 28)

RAL + MVC or ETR (n = 20)

PI/r + RAL + MVC or ETR (n = 28)

PI/r + RAL (n = 19)

Mean CD4+ change (cells/mm3)

Subjects with HIV RNA

<50 copies/mL (%)

Weeks

Weeks

Nozza et al. 9th ICDT; November 9-13, 2008; Glasgow, UK. Abstract P45.

demanda de estudios de resistencia hospital ram n y cajal
Demanda de Estudios de ResistenciaHospital Ramón y Cajal

Aproximadamente el 60% tenían estudios de resistencia previos

% pacientes en fracaso (>50 copias/mL)

Hernández-Novoa B. Congreso SEIMC, Madrid 2008

slide13

Resistencia a A.N.:Patrones de 3 TAMs

41 / 210 Pathway

70 / 219 Pathway

D67N K70R

K219Q/E/N

M41L

L210W T215Y

3 NAMs:

> 4 NAMs:

12%*

11%*

D67N K70R

T215F K219Q/E/N

M41L D67N

L210W T215Y

8%*

7%*

 L210W rarely associates with K70R (< 7%) or T215F (< 2%)**

 L210W always found with T215Y (> 98%) or M41L (> 94%)**

Therefore, L210W is diagnostic for 3 NAMS inclusive of M41L or L210W

Miller M, et al. 14th IAC, Barcelona 2002. Abstract 1390.

slide14

Weight

Mutation

factor

Y181I

3

Y181V

3

K101P

2.5

L100I

2.5

Y181C

2.5

M230L

2.5

E138A

1.5

V106I

1.5

G190S

1.5

§

V179F

1.5

V90I

1

V179D

1

K101E

1

K101H

1

A98G

1

V179T

1

G190A

1

Resistencia a Etravirina: Peso de las Mutaciones

Total weighted score

0–2

Highest response

2.5–3.5

Intermediate response

4

Reduced response

Vingerhoets J, et al. 17th IHDRW; Sitges, Spain, June 10-14, 2008; Poster 24.

perfil de resistencias de tipranavir y darunavir
Perfil de Resistencias de Tipranavir y Darunavir

TPV

DRV

Different mutations

Impact TPV and DRV activity

V11I V32I I50V

I54L G73S L76V

L89V

L10V I13V K20M/R/V E35G M36I K43T M46L I54A/V Q58E H69K T74P V82L/T N83D

L33F I47V

I54M I84V

Mutations with

most impact

V82L/T

I50V

to TPV

D30N, 41K, G48V, I50V*

I50L, 53L/W/Y, I54L*, H69K, 76V*

to DRV

D30N,

12S, 61K, N88S

Mutations associated with

increased susceptibility

* DRV mutations

Elston et al. CROI 2007. Parkin CROI 2006.

resistencia a darunavir peso de las mutaciones
Resistencia a Darunavir: Peso de las Mutaciones

Diminished response to Darunavir when 3 or more of these mutations where present at BL

Antiviral Therapy 2006; 11: S83

slide17

Resistencia a Tipranavir: Peso de las Mutaciones

Scherer J. et al., 11th EACS Madrid 2007. Poster# P3.1/12

Schapiro et al., 11th EACS Madrid 2007. Poster # P3.4/16

resistencia cruzada por mutaciones en la integrasa seleccionadas por raltegravir
Resistencia Cruzada por Mutaciones en la Integrasa seleccionadas por Raltegravir

Mutations selected for by RAL resulted in resistance to structurally unrelated integrase inhibitors now in development

MK-2048 more effective than other inhibitors in the presence of these resistance pathways

L-810 and GS-9137 both lost substantial activity, especially with the Q148 pathway

Hazuda DJ, et al. HIV Resistance Workshop 2007. Abstract 8.

aspectos actuales de los estudios de resistencia19
Aspectos Actuales de los Estudios de Resistencia

Utilidad actual de los estudios de resistencia

Se utilizan, aunque en menor cantidad de pacientes

Necesarios todavía para tomar decisiones terapéuticas en pacientes en fracaso

Probable larga vida a los estudios genotípicos de resistencias

aspectos actuales de los estudios de resistencia20
Aspectos Actuales de los Estudios de Resistencia

Utilidad actual de los estudios de resistencia

Resistencias primarias (transmitidas)

Poblaciones minoritarias resistentes

transmisi n de virus resistentes
Transmisión de virus resistentes

The prevalence of phenotypic resistance* increased significantly during 1999-2000 compared to prior years

1995–98 1999–2000 P-value

Highly resistant to:

One or more drug 3.4 12.4% 0.002

NRTI 2.3 6.2% 0.07

NNRTI 1.9 7.1% 0.03

PI 0.4 8.0% <0.001

>2 drug classes (MDR) 1.1 6.2% 0.01

* virus with IC50 that was >10 x reference virus

Little SJ. N Engl J Med 2002; 347(6): 385-394.

prevalence of resistant hiv continues to grow
Prevalence of Resistant HIV Continues to Grow

Prevalence of Primary Drug Resistance

United Kingdom(Medium or high-level resistance)

United States

Number

Evaluated 11 55 101 97 90 23

Nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitorsNon-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsProtese inhibitorsAny antiretroviral drugs

3TC = lamivudine; PI = protease inhibitor.

Cane et al. BMJ. 2005;331:1368–1373.

Little et al. N Eng J Med. 2002;347:385–394.

resistencia primaria en 40 ciudades usa 2003
Resistencia Primaria en 40 ciudades USA (2003)

Ross L. HIV Clin Trials 2007: 8:1-8

cdc resistencia de vih en pacientes con nuevos diagn sticos
CDC : Resistencia de VIH en Pacientes con Nuevos Diagnósticos

1. Bennett D, et al. CROI 2002. Abstract 372. 2. Bennett D, et al. CROI 2005. Abstract 674.

3. Wheeler W, et al. CROI 2007. Abstract 648.

prevalencia de resistencia primaria en europa spread
Prevalencia de Resistencia Primaria en Europa (SPREAD)

Prevalencia: 9.1 (7.5-11.1)

Spread Programma. AIDS 2008, 22:625–635

slide26

Resistencias Primarias en España

CoRIS (2004-2008)

Garcia F. I Congreso Gesida. Madird, 2009

slide27

Mutaciones de Resistencias Primarias

CoRIS (2004-2008)

Garcia F. I Congreso Gesida. Madird, 2009

slide28

Evolución de Resistencias Primarias

CoRIS (2004-2008)

% resistencia primaria

Garcia F. I Congreso Gesida. Madird, 2009

persistencia de la resistencia primaria en ausencia de presi n selectiva
Persistencia de la Resistencia Primaria en Ausencia de Presión Selectiva
  • 14 patients with transmitted drug resistance deferred treatment
  • Median follow-up for genotypic analysis of persistence of drug resistant virus: 108 weeks
    • Mean time to detection of WT virus: 96 weeks (95% CI: 48-192)
    • Estimated median time to loss of drug resistant virus: 4.1 years
      • Conservative estimate based on lower 95% CI

Little SJ, et al. J Virol. 2008;82:5510-5518

slide30

Transmission of highly resistant virus

Tiempo hasta el fracaso virólogico en función de la sensibilidad

Little SJ. N Engl J Med 2002;347:385-94

las resistencias basales son predictoras de fracaso
Las Resistencias Basalesson Predictoras de Fracaso

FTC 301A: Prospective study of 571 ART-naïve patients

16% (90/546) had baseline NRTI and/or NNRTI resistance

ART = antiretroviral therapy; FTC = emtricitabine; ddI = didanosine; EFV = efavirenz; d4T = stavudine.

Borroto–Esoda et al. AIDS Res Hum Retroviruses. 2007;23:988-995.

Saag et al. JAMA. 2004;292:180–190.

an lisis de coste efectividad de los estudios de resistencia primaria
Análisis de Coste Efectividad de los Estudios de Resistencia Primaria

Los estudios de resistencia en pacientes que van a iniciar su primer tratamiento es una estrategia coste-efectiva si la prevalencia basal de resistencias es >1%

Sax PE. 2005; 41:1316–23

indicaciones de los estudios de resistencia33
Indicaciones de los Estudios de Resistencia

*Test source patient especially if treated with antiretroviral drugs.

1. Hirsch MS, et al. Clin Infect Dis. 2008;47:266-285. 2. DHHS guidelines. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov. Accessed January 12, 2009. 3. EACS Guidelines Version 3. Available at: http://www.eacs.eu/guide/index.htm. Accessed October 24, 2008.

indicaciones de los estudios de resistencia gesida 200934
Indicaciones de los Estudios de ResistenciaGesida 2009
  • Antes del Inicio del TARV
  • Mujeres embarazadas
  • En cada fracaso del TARV
  • Profilaxis post-exposición (caso fuente)
aspectos actuales de los estudios de resistencia35
Aspectos Actuales de los Estudios de Resistencia

Resistencias primarias (transmitidas)

Se mantiene una prevalencia elevada en los pacientes con infección crónica: necesaria su monitorización

La presencia de mutaciones de resistencia basales se asocian con fracaso terapéutico

Recomendable, de momento, el uso de los estudios genotípicos basales

aspectos actuales de los estudios de resistencia36
Aspectos Actuales de los Estudios de Resistencia

Utilidad actual de los estudios de resistencia

Resistencias primarias (transmitidas)

Poblaciones minoritarias resistentes

baseline testing significantly underestimates resistance
Baseline Testing Significantly Underestimates Resistance

PI Resistance

NRTI Resistance

NNRTI Resistance

Longitudinal testing

Cross sectional on therapy

Cross sectional regardless of therapy

Prevalence of Mutation

Prevalence of Mutation

Prevalence of Mutation

Harrigan et al. J Infect Dis. 2005;191:1325–1330.

t cnicas ultrasensibles para detecci n de variantes minoritarias
Detectan poblaciones minoritarias resistentes (0,05%)

Distintos fundamentos y plataformas:

PCR-alelo específica

Secuenciación clonal

“Ultradeep sequencing”

Grandes avances técnicos

Técnicas Ultrasensibles para Detección de Variantes Minoritarias
detecci n de variantes minoritarias en pacientes na ve real time pcr
Detección de variantes minoritarias en pacientes naïve (Real Time PCR)
  • One to three minority drug resistance mutation(s) identified in 34/205 (17%) newly diagnosed persons who had wild-type virus by conventional genotyping.
  • At least one minority variant with a different drug resistance mutation among 30/303 (10%) samples with bulk genotype resistance mutations

Johnson J, et al. PLoS Medicine 2008; 5: e158

ultradeep vs secuenciaci n est ndar en pacientes del ensayo first
Ultradeep vs Secuenciación Estándar en Pacientes del Ensayo FIRST
  • 258 patients from FIRST trial underwent standard genotyping and ultradeep sequencing
    • Significantly more mutations detected with ultradeep sequencing
  • Presence of minority NNRTI mutations correlated with significantly higher risk of virologic failure
    • HR: 3.38 (95% CI: 1.35-8.43; P = .009 for IAS NNRTI mutations)
    • HR: 3.49 (95% CI: 1.65-7.36; P = .001 for Stanford database NNRTI mutations)

Standard sequencing

Ultradeep sequencing

P < .0001

30.0

P < .0001

25.0

P = .0001

20.0

P < .0001

15.0

% With Resistance Mutations

10.0

P = .03

5.0

0

IAS

Database

Mutations

(All Classes)

Stanford

Database

Mutations

(All Classes)

PI

NRTI

NNRTI

Stanford Mutations

by Class

Simen BB, et al. J Infect Dis 2009; 199:693–701

poblaciones minoritarias y riesgo de fracaso virol gico
Poblaciones Minoritarias y Riesgo de Fracaso Virológico

Simen BB, et al. J Infect Dis 2009; 199:693–701

pcr alelo especifica detecta alta prevalencia de k103n y m184v
PCR Alelo-Especifica Detecta Alta Prevalencia de K103N y M184V

Ultrasensitive allele-specific real-time PCR (AS-PCR) used to determine key resistance mutations in patients with primary infection

74 patients who tested negative for K103N and M184V mutations by bulk sequencing resequenced using AS-PCR

K103N in 4/74 patients (5.4%)

M184V in 11/74 patients (14.9%)

Detection of minority species did not correlate with therapeutic failure when patients were followed between 0.8 and 4.0 years

Metzner KJ, et al. HIV Resistance Workshop 2007. Abstract 40.

h ram n y cajal ultradeep sequencing poblaciones minoritarias y respuesta
H. Ramón y Cajal: Ultradeep SequencingPoblaciones Minoritarias y Respuesta
  • Criterios de Selección:
    • Mala respuesta tras 24 semanas de TAR
    • Tratamiento con fármacos de barrera genética baja (efavirenz, nevirapina, lamivudina)
    • No mutaciones de resistencia en genotipado estándar
    • Buena adherencia razonablemente demostrada (historia, médico, Farmacia)
  • 15/25 pacientes se pueden evaluar con U-S
  • La CV basal media fue 5.0 log (3.8-5.7)

Hernández B. I Congreso Nacional de Gesida. Madrid, 2009.

h ram n y cajal ultradeep sequencing poblaciones minoritarias y respuesta44
H. Ramón y Cajal: Ultradeep SequencingPoblaciones Minoritarias y Respuesta
  • Todos presentaron variantes minoritarias resistentes en alguna medida
  • La proporción media de variantes minoritarias resistentes de VIH-1 presentes al inicio de tratamiento fue de:
    • K103N (AAC y AAT): 3.63% (0.05-12.70)
    • Y181C: 0.00% (0.00-0.11)
    • M184V: 3.63% (0.45-11.93)
  • Se alcanzó CV indetectable (<1.7 log) tras la administración del tratamiento en todos los casos menos uno, en un tiempo de 9.1 meses (4.0-12.0).

Hernández B. I Congreso Nacional de Gesida. Madrid, 2009.

h ram n y cajal ultradeep sequencing poblaciones minoritarias y respuesta45
H. Ramón y Cajal: Ultradeep SequencingPoblaciones Minoritarias y Respuesta

Hernández B. I Congreso Nacional de Gesida. Madrid, 2009.

aspectos actuales de los estudios de resistencia46
Aspectos Actuales de los Estudios de Resistencia

Poblaciones minoritarias resistentes

Detectables en una gran proporción de pacientes mediante técnicas adecuadas

En evaluación actualmente el significado clínico de su detección

No recomendables en la actualidad para su uso rutinario