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Doping im Sport Wilhelm Schänzer Institut für Biochemie Zentrum für Präventive Dopingforschung Deutsche Sporthochschule Köln. Köln 23. September 2009. Dopingnachweis. Könnten Dopingsubstanzen zum besseren Nachweis markiert werden? Welche Eigenschaften müsste der Marker besitzen ?

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Presentation Transcript
slide1

Doping im Sport

Wilhelm SchänzerInstitut für BiochemieZentrum für Präventive DopingforschungDeutsche Sporthochschule Köln

Köln 23. September 2009

slide2

Dopingnachweis

  • Könnten Dopingsubstanzen zum besseren Nachweis markiert werden?Welche Eigenschaften müsste der Marker besitzen ?
  • Keine Beeinflussung der pharmakologischen Eigenschaften
  • Gute analytische Nachweisbarkeit
  • Lange Verweildauer im Organismus >> lange Nachweisbarkeit
  • Vorkommen nur in Dopingsubstanzen
  • Problem
  • Pharmafirmen müssten das jeweilige Zulassungsverfahren sowie alle präklinischen und klinischen Studien neu vornehmen
  • Illegal hergestellte Dopingmittel werden nicht erfasst
slide3

Dopingkontrolle und Analytik

„Leider ist die Dopingkontrolle viel komplizierter“

Urin Isolierung GC/MS-Analyse

GC / MS-Gerät

Labor

Analyse

Versiegelte

Urinprobe

Positiver Dopingbefund

slide4

Dopingdefinition

Zuständigkeit für den weltweiten Anti-Doping-Kampf

bis 31.12.2003 IOC Internationales Olympisches Komitee ab 1.1.2004 WADA Welt Anti-Doping Agentur

Artikel 1 Definition von DopingDoping ist definiert als ein Verstoß gegen die Anti-Doping-Regeln wie sie in Artikel 2.1 bis 2.8 ausgewiesen sind.

Artikel 2 Verstöße gegen die Anti-Doping-Regeln

2.1 Die Anwesenheit einer verbotenen Substanz, deren Metaboliten oder eines Markers in einer dem Athleten entnommenen Probe2.2 Die Anwendung bzw. der Versuch der Anwendung einer verbotenen Substanz oder einer verbotenen Methode

slide5

Dopingdefinition

2.3 Verweigerung der Abgabe einer Probe nach Aufforderung zur

Dopingkontrolle

2.4 Abwesenheit bei Kontrollen außerhalb des Wettkampfes einschließlich Verstöße gegen der Aufenthaltsmeldepflicht

2.5 Betrug oder der Versuch eines Betruges bei der Dopingkontrolle

2.6 Besitz von verbotenen Substanzen oder verbotenen Methoden

2.7 Weitergabe jeglicher verbotenen Substanz oder verbotenen Methode

2.8 Anstiftung, Mitbeteiligung, Unterstützung oder Ermutigung zur Anwendung oder zum Versuch einer Anwendung einer verbotenen Substanz oder verbotenen Methode

slide6

Dopingliste des IOC 1972

Verbotene Substanzen und Methodenwährend des Wettkampfes Diuretika u.a. maskierende SubstanzenStimulanzien

Narkotika

Verbotene Substanzen in bestimmten SportartenAlkohol, (Tranquilizer)

slide7

Dopingliste der WADA 2008

Verbotene Substanzen und Methodenwährend des Wettkampfes

S1 Anabole WirkstoffeAnabol androgene Steroide Andere anabole Wirkstoffe

S2 PeptidhormoneS3 ß2-Agonisten S4 Hormonantagonisten und Modulatoren S5 Diuretika u.a. maskierende Substanzen

S6 Stimulanzien

S7 Narkotika

S8 Cannabinoide

S9 GlucocorticosteroideM1 Verbesserung des Sauerstofftransports Blutdoping künstliche Sauerstoffträger M2 Manipulationen M3 Gendoping Verbotene Substanzen in bestimmten SportartenAlkohol, Beta-Blocker

slide8

Dopingliste der WADA 2008

Verbotene Substanzen und Methodenaußerhalb des Wettkampfes

S1 Anabole WirkstoffeAnabol androgene Steroide Andere anabole Wirkstoffe

S2 PeptidhormoneS3 ß2-Agonisten S4 Hormonantagonisten und Modulatoren S5 Diuretika u.a. maskierende Substanzen S6 Stimulanzien

S7 Narkotika

S8 Cannabinoide

S9 GlucocorticosteroideM1 Verbesserung des Sauerstofftransports Blutdoping künstliche Sauerstoffträger M2 Manipulationen M3 Gendoping

slide9

Stockholm

Oslo

Helsinki

Warsaw

Ghent

Cologne

Prague

London

Kreischa

Paris

Seibersdorf

Lausanne

Rome

Barcelona

Beijing

Madrid

Lisbon

Bukarest

Salt Lake City

Sydney

Tokyo

Bloemfontein

Penang

Los Angeles

Ankara

Moscow

Rio de Janeiro

Bangkok

Seoul

Havana

Bogota

Montreal

Athens

Tunis

Delhi

Laboratories for doping control analyses ACCREDITED

BY THE WORLD ANTI-DOPING AGENCY

35 Laboratories, September 2009

slide12

Doping bei den Olympischen Spielen 1972 in München

2079 Dopingkontrollen 7 positive Dopingbefunde

Weitere 14 Fälle im Modernen Fünfkampf, die nicht sanktioniert wurden.

slide13

Doping bei den Olympischen Spielen 2008 in Peking

ca. 4500 Dopingkontrollen 14 positive Dopingbefunde

Weitere 5 Fälle wurden im Pferdesport mit der Substanz Capsaicin (4) und Felbinac (1) bestimmt.Für diese Kontrollen ist der Internationale Pferdesportverband (FEI) zuständig.

slide14

Doping bei den Olympischen Spielen 2008 in Peking

ca. 30 positive Dopingbefunde im Vorfeld der Olympischen Spiele(Athleten, die möglicherweise in Peking gestartet wären)

slide16

Nachanalysen der Tour de France 1998 und 1999

- Forschungsprojekt im Jahr 2004

- Französische Kontrolllabor

- Urintest für EPO erst ab 2001 in der Anwendung

- Langzeitgelagerte Proben der Tour de France aus den Jahren 1998 und 1999

- Nachanalyse mit dem Urintest für EPO

slide18

C

H

3

H

C

H

C

H

N

2

H

Dopingkontrolle und -analytik

Athlet wird kontrolliert

DopingverstoßDisqualifikation2 Jahre Sperre

Urinprobe

Amphetamin(„Wettkampfdoping“)

Analytischer NachweisA-Probe : B-Probe

slide19

Dopingkontrolle und -analytik

Athlet wird kontrolliert

DopingverstoßDisqualifikation2 Jahre Sperre

Urinprobe

Testosteron

Analytischer NachweisA-Probe : B-Probe

Differenzierung zwischen körpereigener Produktion

und exogener Zufuhr (Doping)

slide20

Dopingkontrolle

Einnahme von AmphetaminTage vor dem Wettkampf

Einnahme von Nahrungs-

Ergänzungsmitteln ?

Manipulation durchKonkurrenten ?

Einnahme von Amphetaminvor dem Wettkampf

Athletwird direkt nach

dem Wettkampf kontrolliert

Positive Urinprobe

slide21

Dopingkontrolle

Athletwird direkt nach

dem Wettkampf kontrolliert

Wettkampfkontrolle

  • Verweigerung der Kontrolle

Manipulation der Urinprobe

  • Urinaustausch
  • Zusatz von Chemikalien
  • Verdünnung der Urinprobe
  • Maskierungsmittel
  • etc.

Negative Urinprobe

slide22

Dopingkontrolle

Athlet wird außerhalb des

Wettkampfes kontrolliert

Trainingskontrolle

zusätzlicheProblembereiche

  • Erreichbarkeit Inland Ausland
  • Internationale Harmonisierung
  • Zeitpunkt der Kontrolle
  • Verweigerung der Kontrolle

Manipulation der Urinprobe

  • Urinaustausch
  • Zusatz von Chemikalien
  • Verdünnung der Urinprobe
  • Maskierungsmittel
  • etc.

Negative Urinprobe

slide23

Koksnase

Stimulanzien

Cocain

Amphetamin

Ephedrin

slide24

Dopingliste der WADA

Verbotene Substanzen und Methoden

S6 Stimulanzien

Adrafinil, Adrenalin, Amfepramon, Amiphenazol, Amphetamin, Amphetaminil, Benzphetamin, Bromantan, Carphedon, Cathin**, Clobenzorex, Cocain, Cropropamid, Crotetamid, Cyclazodon, Dimethylamphetamin, Ephedrin***, Etamivan, Etilamphetamin, Etilefrin, Famprofazon, Fenbutrazat, Fencamfamin, Fencamin, Fenetyllin, Fenfluramin, Fenproporex, Furfenorex, Heptaminol, Isomethepten, Levmethamfetamin, Meclofenoxat, Mefenorex, Mephentermin, Mesocarb, Methamphetamin (D-), Methylendioxyamphetamin, Methylendioxymethamphetamin, p-Methylamphetamin, Methylephedrine***, Methylphenidat, Modafinil, Nikethamid, Norfenefrin, Norfenfluramin, Octopamin, Ortetamin, Oxilofrin, Parahydroxy-Amphetamin, Pemolin, Pentetrazol, Phendimetrazin, Phenmetrazin, Phenpromethamin, Phentermin, Prolintan, Propylhexedrin, Selegilin, Sibutramin, Strychnin und andere Substanzen mit ähnlicher chemischer Struktur oder ähnlicher biologischer Wirkung

** Cathin ist verboten, wenn die Urinkonzentration > 5 µg / ml Urin ist*** Ephedrin und Methylephedrin sind verboten, wenn die Urinkonzentration > 10 µg / ml Urin ist

slide25

Dopingliste der WADA

Wirkungen derCatecholamine

aus Lüllmann, Mohr, Ziegler:Taschenatlas der Pharmakologie,Thieme-Verlag, Suttgart-New York 1994

slide26

Positive Befunde mit Stimulanzien 2003-2005

Dopingbefunde weltweiter Kontrollen

Stimulantien (2003-2005) (Statistik der WADA akkreditierten Laboratorien)

ca. 302.000 Dopingkontrollproben (nur Wettkampfproben) mit ca. 868 (0.29%) positiven Befunden (A-Proben)

slide27

Anabolika

Training

S1 Anabole Wirkstoffe

Zur Verbesserung des Muskelaufbaus in der “Trainingsphase“

slide28

Dopingliste der WADA

Verbotene Substanzen und Methoden

S1 Anabole Wirkstoffe

1.Anabol Androgene Steroide (AAS)

A. Exogene AAS:

bolasterone; boldenone; boldione; calusterone; clostebol; danazol;

dehydrochloromethyl-testosterone; delta1-androstene-3,17-dione;

delta1-androstenediol; delta1-dihydro-testosterone;

desoxymethyltestosterone; drostanolone; ethylestrenol;

fluoxymesterone; formebolone; furazabol; gestrinone;

4-hydroxytestosterone; 4-hydroxy-19-nortestosterone; mestanolone;

mesterolone; metenolone; methandienone; methandriol;

methyldienolone; methyl-1-testosterone; methylnortestosterone;

methyltrienolone; methyltestosterone; mibolerone; nandrolone; 19-

norandrostenediol; 19-norandrostenedione; norbolethone; norclostebol;

norethandrolone; oxabolone; oxandrolone; oxymesterone; oxymetholone;

quinbolone; stanozolol; stenbolone; tetrahydrogestrinone; trenbolone and

other substances with a similar chemical structure or similar biological effect(s).

B. Endogene AAS:

androstenediol (androst-5-ene-3β,17β-diol); androstenedione (androst-4-

ene-3,17-dione); dehydroepiandrosterone (DHEA); dihydrotestosterone;

testosterone.

testosteron steroidhormon
Testosteron (Steroidhormon)

männliches Sexualhormonandrogene und anabole Wirkung

-androgene Wirkung Förderung von Wachstum und Differenzierung der männlichen Fortpflanzungsorgane, Ausbildung sekundärer Geschlechtsmerkmale wie Bartwuchs und Vergrößerung des Kehlkopfes.

-anabole Wirkung vor allem in der Pubertät - Ausbildung des typisch männlichen Muskel- und Skelettwachstums

slide32

Doping mit Designer-Steroiden

The Balco story2003, California

Tetrahydrogetrinon (THG)

slide33

Doping mit Anabolika

Bei einer Trainingskontrolle

In April 2008 werden

von 11 griechischen Gewichthebern

9 mit Methyltrienolon überführt

Methyltrienolon

O

H

CH

3

O

slide34

Testosteron - Nachweis

Testosteron

Chemische Grundstruktur

O

C

H

2

1

9

2

8

körpereigeneSynthese

slide35

Testosteron - Nachweis

Testosteron

Chemische Grundstruktur

O

C

H

2

1

9

2

8

Testosteron für die Medizin

slide36

Konzentration

Testosteron

Epitestosteron

IOC-Regel: Testosteron Verbot

cT / cEpi = ca. 1

slide37

Testosteron

Konzentration

cT / cEpi > 4

positiv ?

Testosteron

Epitestosteron

IOC-Regel: Testosteron Verbot

nachweis von testosteron
Nachweis von Testosteron

Postiver Befund aufgrund individueller Referenzwerte

slide40

Testosteron – Nachweis - Isotopenbestimmung

Testosteron

O

Chemische Grundstruktur

C

H

2

1

9

2

8

Endogenes Testosteron

Testosteron für die Medizin

13

13

12

12

C /

C /

C

C

0.011

0.011

0.011220

0.011280

28.0 promill

22.0 promill

slide41

Positive Befunde mit Anabolika 2003-2005

Positive Dopingbefunde weltweiter Kontrollen

Anabol Androgene Steroide (AAS) (2003-2005) (Statistik der WADA akkreditierten Laboratorien)

ca. 503.000 Dopingkontrollproben mit ca. 2.100 (0.41%) positiven Befunden (A-Proben)

** Daten von Testosteron konnten nur geschätzt werden

slide42

Dopingliste und Analytik - aktuelleProblembereiche

Verbotene Substanzen und MethodenS1 Anabole Wirkstoffe Anabol androgene Steroide (AAS) exogene und endogene AAS (z.B.Testosteron) Andere anabole Wirkstoffe

S2 Peptidhormone (z.B. HGH, EPO, Insulin) S3 ß2-Agonisten S4 Hormonantagonisten und Modulatoren S5 Diuretika u.a. maskierende Substanzen

S6 Stimulanzien

S7 Narkotika

S8 Cannabinoide

S9 GlucocorticosteroideM1 Verbesserung des Sauerstofftransports Blutdoping (z.B. Eigenblutdoping)

künstliche SauerstoffträgerM2 Manipulationen M3 Gendoping Verbotene Substanzen in bestimmten Sportarten Alkohol, Beta-Blocker

slide43

Dopingliste der WADA

  • Verbotene Substanzen und Methoden
  • S2. HORMONE und verwandte Substanzen
  • Die folgenden Substanzen und ihre Releasingfaktoren sind verboten:
  • Erythropoietin (EPO)
  • Wachstumshormon (hGH), Insulin-like Growth Factor (z.B. IGF-1), Mechano Growth Factors (MGFs)
  • Gonadotrophine (z.B. LH, hCG), nur bei Männern verboten;
  • Insulin*
  • Corticotropine
  • und andere Substanzen mit ähnlicher chemischer Struktur oder ähnlicher biologischer Wirkung(en)
  • * An Diabetes erkrankte Sportler müssen eine Therapeutische Ausnahmeregelung (TUE) beantragen
wirkung von epo erythropoietin

Doping mit Hormonen

Erythropoietin - EPO

Wirkung von EPO (Erythropoietin)

Ekblom and Berglund

(J.Intern.Med. 229, 1991, p125)

maximal exercise

Work time, sec 500to 583VO2max, l/min 4,52to 4,88

slide46

5.21

5.21

28%

34%

95%

BB 100%

4.42

4.42

pH

pH

3.77

3.77

Dopinganalytik

Erythropoietin - Urintest

EPO UrintestLasne F, de Ceaurriz J

IEF PATTERN

slide47

5.21

4.42

pH

3.77

Dopinganalytik

Erythropoietin - Urintest

Peptidhormon Erythropoietin (EPO) Nachweis

Olympische Winterspiele 2002 Salt Lake City

3 Athleten werden der Anwendung eines neuenEPO-Präparates - Darbepoetin (NESP) überführt

Produktinformation derFirma Ambgen zu Darbepoetin (Aranesp®)www.ambgen.com

slide48

EPO

Polyethylenglycol (PEG)

Dopinganalytik

Neuentwicklungen

slide49

Dopinganalytik

Neuentwicklungen

slide50

ESA – Erythropoese stimulierende Substanzen

EMP1 Ac-GGTYSCHFGPLT W VCKPQGG-Am

BB68 Ac-GGTYSCHFGKLT-nal-VCKKQRG-Am

Dimerisierung

Kovalente Bindung anHydroxyethylstärke (HES)

Hohe Affinität zum EPO-Rezeptor

®

Hemomer AplaGen

slide51

Manipulation

Urinproben nach Zusatz von Proteasen

(Proteasen)

slide52

Manipulation

Urinproben nach Zusatz von Proteasen

Effekte beim Waschen durch Proteasen

slide53

5.21

5.21

4.42

4.42

pH

pH

Standard

Urinproben

3.77

3.77

Dopinganalytik

Erythropoietin - Urintest

EPO UrintestLasne F, de Ceaurriz J

IEF PATTERN

slide54

5.21

5.21

direkter Nachweisder Proteasen

4.42

4.42

pH

pH

Standard

Urinproben

3.77

3.77

Manipulation

Urinproben nach Zusatz von Proteasen

IEF PATTERN

slide55

Dopingliste der WADA

Verbotene Substanzen und Methoden

S4. Hormon Antagonisten und Modulatoren

1. Aromatase-Inhibitoren z.B. Anastrozol, Letrozol, Aminoglutethimid, Exemestan, Formestan, Testolacton

2. Selektive Estrogen-Rezeptor Modulatoren (SERMs):z.B. Raloxifen, Tamoxifen, Toremifen

3. Andere anti-estrogene Substanzen z.B. Clomiphen, Cyclofenil, Fulvestrant

4. Myostatin Inhibitoren

slide56

Myostatin - Myostatingen

Dopingliste der WADA

Myostatin ist ein Wachstumsfaktor und bei der Regulation des Muskelwachstums von Bedeutung. Hierbei übernimmt es eine Art der negativen Regulation. Wird die Myostatinbildung gehemmt bzw. fällt sie ganz aus, so kommt es zu einem vermehrten Muskelwachstum ( Abb.1 u. 2). Die Bildung des Myostatin wird über das sogenannte Myostatingen reguliert. Eine Beeinflussung dieses Gens hat somit Folgen für das Muskelwachstum.

Substanzen, die die Aktivität des Myostatingens (Genexpression) hemmen, bewirken somit indirekt ein übernatürliches Muskelwachstum, was sicherlich auch zu Dopingzwecken missbraucht werden kann.

Abb.1 Ausfall des Myostatin-Gens bei einem "Belgian Blue"-Rind führt zu massivem Muskelwachstum

Abb.2 "Knock-out" Supermaus.(Mächtig hypertrophierte Beinmuskulaturnach Ausfall des Myostatin-Gens im Bild rechts).

MYO-029 (Antikörper gegen Myostatin)Phase I/II - Verträglichkeitsstudie beiPatienten mit Muskeldystrophie

verbotenen methoden m1 methoden zur verbesserung der sauerstoffversorgung

crosslinkedquervernetzt

polymerisiert

Doping

Verbotenen MethodenM1. Methoden zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung

Präparate:HemopureOxyglobin

verbotenen methoden m3 gendoping

Doping

Verbotenen MethodenM3. Gendoping

Die nichttherapeutische Anwendung von Zellen, genetischen Elementen oder die Beeinflussung der Genexpression mit dem Ziel der sportlichen Leistungssteigerung ist verboten.

  • Gentherapeutische Verfahren
  • Beeinflussung der Genexpression
slide59

Sauerstoffsensitiver FaktorSauerstoffdruck über NormwerteDeaktivierung des EPO-Gens

Verbesserte Sauerstoffversorgung

Gendoping

Ropoxygen

Entwicklung im Tierversuch bei Mäusen

Firma

Oxford BioMedica

2002

slide61

Gendoping - AICAR

  • Die WADA verbietet ab den 1.1.2009 die Anwendung von AICAR und GW501516
  • Was ist AICARbzw.GW1516?
  • Was bewirkt AICARbzw.GW1516?
  • Kann AICARbzw.GW1516 nachgewiesen werden ?
slide62

Gendoping – AICAR und GW1516

  • Was ist AICARbzw.GW1516 ?

C9H14N4O5

MG 258

C21H18F3NO3S2

MG 453

slide63

Gendoping - AICAR

  • Wie wirkt AICARbzw.GW1516 ?
  • AICAR zeigte in Versuchen bei Mäusen, dass die Laufleistung um bis zu 44 % gesteigert werden konnte.
  • AICAR soll dabei positiv auf Gene wirken (Genexpression) und zu einer vermehrten Bildung von Enzyme für die oxidative Energiebereitstellung führen, insbesondere soll die Substanz so positiv auf die Fettverbrennung wirken.
  • Medizinisch wäre dieses von Bedeutung für eine medikamentäse Behandlung von Übergewicht (z.B. bei Adipositas)..

.

  • Keine Daten beim Menschen !
slide64

Gendoping - AICAR

  • Kann AICARbzw.GW1516 nachgewiesen werden ?

Der Nachweis ist problemlos im Urin möglich !

Technik : LC/MS/MS

AICAR kommt aber auch natürlich vor und wird in den Urin ausgeschieden,

GW1516 ist „absolut körperfremd“