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Presentation Transcript
m thodes alternatives l exp rimentation animale

MĂ©thodes alternatives Ă  l’expĂ©rimentation animale.

L’absorption cutanĂ©e

KATABOGAMA Eric ZADIKIAN HĂ©lĂšne

slide2
Plan
  • L’absorption cutanĂ©e.
  • Aspect rĂšglementaire en Europe.
  • MĂ©thode alternative in vitro.
  • Comparaison aux mĂ©thodes in vivo.
la p n tration percutan e
La pénétration percutanée
  • Rappel histologique
  • L’absorption cutanĂ©e
    • Via les annexes cutanĂ©es
    • TransĂ©pidermique
      • Transcellulaire
      • Intracellulaire
la p n tration percutan e4
La pénétration percutanée
  • Vitesse d’absorption cutanĂ©e:
    • L’équation de Fick adaptĂ©e Ă  la peau.
  • MĂ©tabolisme cutanĂ©
    • Cytochromes P450

CYP 1A1, CYP 2B1, CYP 2B6, CYP 2B12

la p n tration percutan e5
La pénétration percutanée
  • Facteurs liĂ©s Ă  la substance:
  • Taille
  • Concentration
  • pH, ionisation
  • La lipophilie/hydrophilie.
  • Les excipients
  • Facteurs qui influencent l’absorption:
    • Hydratation
    • L’ Ăąge
    • L’épaisseur de la couche cornĂ©e
    • La rĂ©gion
    • La pilositĂ©
    • L’état de la peau
    • Le mode d’étalement: quantitĂ©, massage, occlusion
    • pH, ionisation
    • Le temps de contact
    • La TempĂ©rature
    • L’ espĂšce animale.
    • Le flux sanguin
la p n tration percutan e6
La pénétration percutanée
  • Influence des excipients
    • Hydratation de la peau.
    • Coefficient de partage K sc/w
    • Lipophilie/hydrophilie.
  • Promoteurs d’absorption
      • Solvants: Ă©thanol, isopropanol, ethoxyglycol, propylĂšne glycol, acides gras, DMSO, urĂ©e, DMF, DMAC, terpĂšnes, HE.
      • Tensioactifs.
      • KĂ©ratolytiques: Acide salicylique etc.
  • MĂ©thodes physiques:
    • iontophorĂšse, Ă©lectroporation, sonophorĂšse, micro-aiguilles.
aspect r glementaire
Aspect réglementaire
  • La directive europĂ©enne 86/609/CEE.
    • reduce, refine, replace.
  • Cas des mĂ©dicaments.
    • ExpĂ©rimentation animale pour
      • Études de pharmacologie, toxicologie, pharmacocinĂ©tique.
  • Cas des cosmĂ©tiques.
    • Directive 76/748/CEE.
    • Directive 2003/15/CEE, 7Ăšme amendement: interdiction EA.
    • Test Guidelines OCDE 428.
slide8
ARTICLE: PermĂ©abilitĂ© d’une application de cafĂ©ine sur peau humaine.Comparaison des donnĂ©es in vivo et in vitro
  • But:

Comparaison d’ une mĂ©thode In vivo et In vitro afin de garantir la fiabilitĂ© des rĂ©sultats obtenus avec cette mĂ©thode.

  • La mĂ©thode:

Combiner technique de fermeture du follicule pileux (FCT)avec la cellule de diffusion de Franz (FDC)pour estimer la pĂ©nĂ©tration folliculaire d’une part et la pĂ©nĂ©tration intercellulaire d’autre part.

technique de fermeture du follicule pileux
Technique de fermeture du follicule pileux
  • Permet d’ Ă©valuer sĂ©lectivement la pĂ©nĂ©tration folliculaire.
  • Utilisation d’un mĂ©lange de cire et de vernis.
  • Surface de 1,76 cmÂČ.

Technique mise au point par TEICHMANN et ses collĂšgues.

cellule de diffusion de franz
Cellule de diffusion de Franz

La cellule doit:

  • assurer une bonne Ă©tanchĂ©itĂ© sur le pourtour de la peau.
  • permettre une bonne homogĂ©nĂ©itĂ© du fluide receveur.
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ARTICLE: PermĂ©abilitĂ© d’une application de cafĂ©ine sur peau humaine.Comparaison des donnĂ©es in vivo et in vitro

Procédure:

  • Application de 2,5g de cafĂ©ine, 30g d’ Ă©thanol 70% et 67,5g de propylĂšne glycol.
  • Application de 250”g/cmÂČ (peau de femme entre 35-62 ans).
  • PrĂ©lĂšvements Ă  0, 1, 2, 5, 8 et 24h (dĂ©tĂ©riorer au-delĂ  de 24h)
  • DĂ©tection par HPLC/ UV (limitĂ© de dĂ©tection : 25ng/ml Ă  262nm) .
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ARTICLE: PermĂ©abilitĂ© d’une application de cafĂ©ine sur peau humaine.Comparaison des donnĂ©es in vivo et in vitro

RĂ©sultats:

Pourcentage de récupération de caféine dans les différents compartiments aprÚs 24h.

comparaison in vivo et in vitro
Comparaison in vivo et in vitro

contrĂŽle in vivo

test in vivo

contrĂŽle in vitro

test in vitro

  • La pĂ©nĂ©tration folliculaire reprĂ©sente approximativement 50% de la pĂ©nĂ©tration totale.
  • La cinĂ©tique de la cafĂ©ine est significativement diffĂ©rente.
tests en cas d absorption cutan e
Tests en cas d’absorption cutanĂ©e
  • ToxicocinĂ©tiques
  • ToxicitĂ© Ă  la reproduction et tĂ©ratogĂ©nicitĂ©
  • CarcinogĂ©nicitĂ©, gĂ©notoxicitĂ©.
  • ToxicitĂ© de dose rĂ©pĂ©tĂ©e
    • Dose rĂ©pĂ©tĂ©e 28 jours.
    • ToxicitĂ© sub-chronique 90 jours.
    • ToxicitĂ© chronique: > 12 mois.
  • ConsĂ©quences
conclusion
Conclusion
  • La combinaison de FDC avec FCT permet d’observer la pĂ©nĂ©tration et de prĂ©voir approximativement la voie prĂ©fĂ©rĂ©e des substances In vitro.
  • Mais difficile de prĂ©voir la cinĂ©tique des substances nouvelles avec le modĂšle In vitro.
  • Impossible d’abandonner le modĂšle In vivo car systĂšme intact sur le plan physiologique et mĂ©tabolique.
bibliographie
Bibliographie
  • Balls M, Riddel R, Wordena, Animals and alternatives in toxicitytesting, AcademicPress, 1983, 550 pages.
  • Douglas L, Handbook of in vivo toxicitytesting, AcademicPress, 1990, 618 pages.
  • Baud Frederic & al., Toxicologie clinique, mĂ©decine sciences Flammarion, 2000, 1092 pages, ISBN 2257143809.
  • Lehir A., Pharmacie galĂ©nique, 7Ăšme Ă©dition MASSON, 1997, Paris, ISBN 9782225855467.
  • Seiller M, Formes pharmaceutiques pour applications locales, ed technique e documentation, 1996, ISBN 9782743000387, 503 pages.
  • Pr DenoĂ«l A., Cours de pharmacie galĂ©nique, ULG, 1974, LiĂšge.
  • Pr Amighi K., Cours de GalĂ©nique, UniversitĂ© Libre de Bruxelles, 2011, Bruxelles.
  • Sindy T & al, Permeation of topicallyappliedcaffeinethroughhuman skin – comparison of in vivo and in vitro data, The British pharmacological society, 2009, 181-186.
  • Otberg N & al, The rĂŽle of hairfollicles in the percutaneous absorption of caffeine, British Journal of ClinicalPharmacology, dec 2007.
  • Schaefer H, The rĂŽle of follicularpenetratin, Skin PharmacolAppl Skin Physiol, 2001.
  • Roskos KV, Maibach HI , Guy RH The effect of aging on percutaneous absorption in man. J PharmacokinetBiopharm, 1989, 17 : 617-630.
  • Cleenewerck M-B, Frimat Paul, ProgrĂšs en dermato-allergologie, GERDA, Groupe d'Ă©tudes et de recherches en dermato-allergologie, John LibbeyEurotex, Lille 2004.
  • J-P Lepoitevin, La couche cornĂ©e: barriĂšre et reservoir, Cours biologie de la peau, laboratoire de dermatochimie, UniversitĂ© Louis Pasteur et Clinique CHU, strasbourg.
  • Sipes G and al., Biostransformation of toxicants, Journal of toxicology, New York, Macmillan publishingCompany, 1986.
  • J-P Marty, PĂ©nĂ©tration des molĂ©cules chimiques dans la peau, Laboratoire de dermocosmĂ©tologie, FacultĂ© de pharmacie de Chatenay-Malabry, cours Gerda, ed John LibbeyEurotex, 2000.