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Mecanismo de acción de los  lactámicos

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  1. Mecanismo de acción de los  lactámicos

  2. Inhibidores de la síntesis proteica

  3. Inhibidores de la síntesis proteica • Ribosomas microbianos: 70 S • Se subidividen en dos fracciones • 30 S • 50 S • Las dos fracciones son sitios de acción de antimicrobianos que buscan alterar la síntesis proteica para función (enzimática) o reparación (estructural)

  4. F-Met 50S A U G C G C G G A U C ARNm 30S

  5. Síntesis de proteínas • Iniciación • Elongación: • Transferencia • Reconocimiento • Translocación • Terminación

  6. Fracción 30 S

  7. Fracción 30 S • Aminoglucósidos • Tetraciclinas

  8. Aminoglucósidos

  9. Aminoglucósidos • Actividad concentración dependiente • Actividad contra Pseudomonas • Algunos son útiles contra micobacterias o contra protozoarios • Algunos pueden ser sinergísticos con  lactámicos (penicilinas o cefalosporinas) contra cocos aerobios positivos o bacilos positivos negativos • Poca resistencia • Toxicidad renal, ótica y de bloqueo neuromuscular • Alergia es rara

  10. Estructura • Todos tienen un anillo aminociclitol, de 6 miembros con sustituciones amino • Están unidos a azúcares que pueden o no tener amino ácidos • Para todos, excepto para estreptomicina, el aminociclitol es el 2-desoxiestreptamina • Para estreptomicina es desoxiestreptadina

  11. Mecanismo de acción • Se ligan con gran afinidad a una región de nucleótidos altamente conservada en la región decodificadora del ARNm de la subunidad 30S de los ribosomoasprocarióticos • La avidez depende del aminoglucósido • Una variable es el número de grupos amino y su estado de protonización • Unión reversible • No es el único mecanismo para lesionar bacterias • Son BACTERICIDAS

  12. Propiedades químicas • Altamente hidrosolubles • Insolubles en solventes orgánicos • Limitación para atravesar barreras lipídicas • En pH fisiológico son altamente catiónicos, con altas cargas positivas • Influye tanto en actividad como en toxicidad • La actividad antimicrobiana: • Aumenta en medio alcalino • Se disminuye en medio ácido • La coadministración conjunta con  lactámicos inactiva ambas drogas: • Abre el núcleo  lactámico • Acila el grupo amino del AG

  13. Espectro • Predominante contra BGN • MSSA son susceptibles • MRSA son resistentes • Anaerobios son resistentes • Pseudomonas • Amikacina • Micobacterias • Estreptomicina • Amebas • Paramomicina • Gonorrea • Espectinomicina

  14. Actividad antimicrobiana – Mecanismos • Ligadura inicial • Reversible • Independiente de energía • Al inicio, la ligadura es a la membrana • Desplaza calcio y magnesio • Hay ruptura, desordenamiento y fuga • Alteración de las funciones normales de pared • Captura por dos mecanismos dependientes de energía • Ligadura a proteínas

  15. Actividad antimicrobiana – Mecanismos • Fases dependientes de energía • I: lenta • Inhibida por: • Cationes divalentes • Osmolalidad elevada • Bajo pH • Anaerobiosis • II: acelerada • Representa ligadura a ribosomas • Acumulación intracelular: • Ligadura a ribosomas • Alteración en la traducción del ARNm, produciendo proteínas alteradas • Disrrupción de la pared con eflujo • Inhibición de la replicación de ADN

  16. Resistencia • Intrínseca • Enzimática • Metilación en el ARNm 16S • No enzimática • Anaerobiosis • Adquirida • Ingreso disminuido • Eflujo • Modificación enzimática • Transmitidas por plásmidos o transposones

  17. Propiedades farmacológicas • Administración parenteral, i.m. o i.v. • Baja ligadura a proteínas • Pobre absorción oral, prácticamente nula • Administración tópica • Efecto post antibiótico de hasta 3 horas • Otras vías: • Intrapleural • Intrapericárdica • Intraperitoneal • Intratecal • Irrigación vesical • Nebulización

  18. Distribución • Amplia porque hay mala ligadura a proteínas • Varía con estados de edema • Altas concentraciones urinarias

  19. Metabolismo • Inexistente

  20. Excreción • Renal dominante • 99% • Resto por heces y saliva • Mayoría en las primeras 24 horas • Evidencia de residuos hasta 20 días después de la administración

  21. Farmacocinética • FC de 3 fases: • : distribución del intravascular al espacio celular • : eliminación; excresión de la droga del plasma y del espacio extravascular • T ½ de 1,5 a 3,5 horas • : eliminación lenta de droga acumulada en riñón

  22. Toxicidad • Depende de los niveles residuales • Daño en túbulos contorneados proximales • Daño en cóclea • Bloqueo neuromuscular • Todos correlacionan con sus cargas positivas a pH fisiológico • Infrecuentes: • Alergia e hipersensibilidad • Flebitis, dolor en sitio de inyección i.m. • No hay irritación por instilación en serosas o LCR • No es hepatotóxico ni mielotóxico • No producen fotosensibilidad ni alteraciones en coagulación

  23. Daño renal • Depende del calcio • La respiración mitocondrial se altera • Las células tubulares liberan enzimas de las células en borde de cepillo al contenido tubular • Fallan los transportadores de membrana • Se disminuye la absorción de magnesio y calcio a partir del filtrado glomerular • Se activa la apotosis • Inicia como oliguria para progresar a falla renal • Recupera con el paso de los días a pesar de continuar con el estímulo

  24. Cálculo del aclaramiento de creatinina ACC = [140 – Edad (años)] X Peso (kg) Cr X 72 Mujer: ACC X 0,85

  25. Daño ótico • En ocasiones coclear y en otras vestibular • Rara vez ambos • Depende de exposición repetida • Efecto sumativo • Daño irreversible • Mecanismo preciso no conocido • Se propone que hay toxicidad de las células ciliadas

  26. Bloqueo neuromuscular • Raro; serio potencialmente • Debilidad respiratoria • Parálisis flácida • Midriasis • Potenciado por drogas que afectan transmisión de la placa neuromuscular • Atribuible a bloqueo • Inhibición de la liberación de AChpresináptica • También a bloqueo de los receptores de AChpostsináptica • Internalización de calcio presináptico • Tratable con calcio parenteral

  27. Regímenes de dosificación • Una dosis diaria • Mayor pico • Mayor letalidad • Menor toxicidad • Varias dosis diarias • Menor pico • Letalidad disminuida • Mayor toxicidad por niveles residuales mayores

  28. Tetraciclinas

  29. Tetraciclinas • Antibióticos de amplio espectro • Gram positivos • Gram negativos • Intracelulares • Clamidias • Rickettsias • Micoplasmas • Protozoarios: amebas y plasmodios • Bajo costo • Pocos efectos • Excepto niños y embarazadas

  30. Clasificación • Primera generación • Corta vida media • Segunda generación • Vida media más larga • Tercera generación (?) • Glicilciclinas