1 / 41

Toxicocinética Metabolismo

Toxicocinética Metabolismo. Jorge Roberto Zanardi Bioquímico División Toxicología Hospital de Clínicas José de San Martín Universidad de Buenos Aires. Introducción. Paracelso (1493-1541) Sola dosis facit venenum. Sustancias tóxicas. Sustancias químicas Fármacos Xenobióticos.

ajaxe
Download Presentation

Toxicocinética Metabolismo

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. ToxicocinéticaMetabolismo Jorge Roberto Zanardi Bioquímico División Toxicología Hospital de Clínicas José de San Martín Universidad de Buenos Aires

  2. Introducción • Paracelso (1493-1541) Sola dosis facit venenum

  3. Sustancias tóxicas • Sustancias químicas • Fármacos • Xenobióticos

  4. Toxicología industrial. Elementos Exposición ambiental Enfermedades Exposición personal Trastornos funcionales Cantidad absorbida Dosis interna Efectos biológicos Dosis en órgano interno Exposición Relación Riesgo salud Nivel aceptable de exposición Prevención Monitoreo biológico Monitoreo ambiental Evaluación

  5. Valores máximos permitidos. TLV (ACGIH) • TLV-TWA: nivel máximo de exposición durante 40 horas semanales • TLVc: nivel que nunca debe superarse en el curso de una jornada laboral • TLV STEL: concentración que no debe superarse durante 15 min en una jornada laboral

  6. Dioxinas • La dosis de exposición de un agente químico peligroso definido es un predictor de tipo de efecto y grado de compromiso. (por ejemplo: exposiciones a muy bajas concentraciones de dioxinas exponen al riesgo de contraer cáncer. Por el contrario, exposiciones a altas concentraciones de la misma sustancia en forma aguda pueden desarrollar manifestaciones muy distintas tales como daño hepático y manifestaciones de cloroacné).

  7. Agente naranja. Vietnam • 1962-1971 • 11 millones de litros • 1400 millones de hectáreas fumigadas • 2.5 - 4 millones de personas expuestas

  8. Toxicodinamia Sustancia Exposición Eliminación presistémica Absorción Distribución desde Distribución hacia Excreción Reabsorción Desintoxicación Intoxicación Tóxico Órgano blanco

  9. Metabolismo Absorción Distribución Depósito Órgano blanco Biotransformación Excreción

  10. Absorción Membranas plasmáticas • Bicapa lipídica • Fosfolípidos • Proteínas • Intracelulares • Extracelulares • Transmembrana

  11. AbsorciónEntrada de sustancias a las células • Difusión pasiva. Lipo e Hidrofilicidad • Difusión facilitada. Proteínas transportadoras • Transporte activo. Proteínas transportadoras. Gasto de energía

  12. Modelos de transporte • Ley de Fick v=k.A (C1-C2)/d v: velocidad de difusión A: área disponible C1, C2: concentraciones extra e intracelular d: espesor de la membrana

  13. Vías de absorción • Inhalatoria • Gastrointestinal • Cutánea • Otras • Sublingual • Rectal • Parenteral • Intravenosa • Subcutánea • Intramuscular

  14. Vía inhalatoria • Estado físico de la sustancias • Gases. Vapores • Líquidos. Nieblas. Aerosoles líquidos • Sólidos. Aerosoles • Partículas • Polvos • Humos • Humos metálicos • Humos carbonosos

  15. Gases. Vapores • Basta reconocerla un poco para comprender que el agua está cansada de ser un líquido. La prueba es que apenas se le presenta la oportunidad se convierte en hielo o en vapor, pero tampoco eso la satisface; el vapor se pierde en absurdas divagaciones y el hielo es torpe y tosco, se planta donde puede y en general sólo sirve para dar vivacidad a los pingüinos y a los gin-tonic. • Cortázar, Julio. Peripecias del agua. Papeles inesperados. (2009) Santillana Ed. Buenos Aires. Argentina

  16. Gases. Vapores Gases y vapores • Sin forma. Movilidad molecular. Expansión. Compresibilidad. Fuerzas de repulsíón • Gas • Estado gaseoso en CNPT • Vapor • En equlibrio con otra fase (sólida, líquida) en CNPT

  17. Gases. Vapores • Solubilidad, sangre tejidos • Débito sanguíneo • Presión parcial alvéolos, sangre venosa • Ventilación pulmonar • Ley de Haber • K=CnxTn • C, concentración • T: tiempo de exposición

  18. Dura-Europos. Siria. Siglo III d.C.Humos de azufre y betún. Simon James, arqueólogo

  19. La fábrica de fosgeno. Arlt, Roberto. Los siete locos. Ed. Galaxia Gutenberg. (2002) México

  20. Aersosoles líquidos. Nieblas • Dispersiones de líquidos en el aire

  21. Aerosoles sólidos • Partículas • Granulometría promedio • Polvos • Humos • Humos metálicos • Humos carbonosos

  22. Aerosoles sólidos • Región nasofaríngea • Tráquea bronquios • Alvéolos 5-10 um 1-5 um Menor de 1 um

  23. Contaminación atmosférica • Troposfera. 15-56°C • Estratosfera. –56 - -2°C • Mesosfera: -2 - -92°C • Termosfera: -92 – 1400 °C

  24. Contaminación reductora • Dióxido de azufre • Partículas • Lluvias ácidas, ácido sulfúrico

  25. Contaminación oxidante • Óxidos de nitrógeno • Hidrocarburos • Oxidantes fotoquímicos (O3) • Lluvias ácidas, ácido nítrico

  26. Vía gastrointestinal • Disolución en líquidos gastrointestinales • Solubilidad • Liposolubilidad • Hidrólisis • pKa • Estabilidad • Motilidad

  27. Carácter ácido básico

  28. Vía Transepidérmica Vía Pilosebácea Solubilidad en agua y lípidos Peso Molecular Disolventes Temperatura Hidratación Circulación Vía cutánea

  29. Distribución Proteínas • Puentes de hidrógeno • Fuerzas de Van der Vaals

  30. Distribución Tóxico ligado Libre Órgano blanco Tejidos de depósito Tejido graso Hueso Proteínas

  31. Eliminación • Vía renal • Filtración glomerular • Secreción tubular • Reabsorción tubular • Vía biliar • PM mayor de 500 • Ionización • Vía pulmonar • Volatilidad

  32. Biotransformación

  33. Biotransformación FASE I • Oxidación • Reducción • Hidrólisis FASE II • Sulfoconjugación • Metilación • Acetilación • Conjugación con Glycina • Conjugación con Glutatión

  34. Biotransformación • Ejemplos de reacciones de oxidación

  35. Biotransformación • Ejemplos de reacciones de reducción

  36. Biotransformación • Citocromo P 450

  37. CYP1A1 Benzene    Benzo[a]pyrene and other polycyclic aromatic hydrocarbons Carbon tetrachlorideChloroform CYP1A2 Dichloromethane Acetaminophen Ethylene dibromide NNK Ethylene dichloride CYP2A6 Ethyl carbamate    NNK N-Nitrosodimethylamine CYP2B6 Trichloroethylene CYP2C 8,9,18,19 Vinyl chloride    None known CYP3A4 CYP2D6 Acetaminophen    NNK Aflatoxin B and G CYP2E1 Cyclophosphamide    Acetaminophen Ifosphamide Acrylonitrile NNK: 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-/-butanone, a tobacco-specific nitrosamine Metabolitos tóxicos P 450

  38. Cinética • Orden 0 • Velocidad constante • Gráfico lineal • Vida media, f(dosis) • Cc disminuye constante • Orden 1 • Velocidad variable • Gráfico logarítmico • Vida media constante • Fracción disminuye constante38

  39. Cinética • Volumen de distribución:Dosis/Concentración

  40. Variabilidad • Factores genéticos • Edad • Sexo • Hormonas • Embarazo • Estado nutricional • Enfermedades • Factores ambientales

  41. Bibliografía de consulta • Lawerys, R. Toxicología industrial e intoxicaciones profesionales. (2000) Masson S.A. Argentina • Klaassen, C. Cassaret & Doull’s Toxicology, the basic science of poisons 6th Ed. (2001) Mc Graw Hill. EE. UU. • Goodman &Gillman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 11 Ed. (2009). Mc Graw-Hill, Interamericana.

More Related