Gade - PowerPoint PPT Presentation

slide1 n.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Gade PowerPoint Presentation
play fullscreen
1 / 70
Gade
221 Views
Download Presentation
abla
Download Presentation

Gade

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

  1. Depression • *Depressionens neurobiologi • Behandling: Effektundersøgelser • * Stress og hippocampus ? • * Depression hos gamle • * Neuropsykologi • * Funktionelle og strukturelle ændringer * 5-HTT genpolymorfi, cingularis-amygdala interaktion, og emotions- regulering Vincent Van Gogh, 1882 Gade

  2. Intelligente Patienter, som bestræbe sig for at finde træffende Udtryk for deres subjektive Fornemmelser, beskrive ofte deres Tilstand som ”en aandelig Stivnethed, eller Forstenethed” og give derved sikkert et godt Udtryk for den Følelse af Anstrængelse ved og derfor Ulyst til enhver Tankeoperation, enhver Beslutning, denne Uoplagthed til al Gjerning, der er saa karakteristisk for deres Tilstand Carl Lange, 1886 Gade AG# 1001a

  3. Bipolar versus unipolar N.F.S.Grundtvig som 86-årig Gade

  4. Depression (major; DSM-IV) A) Mindst 5 af følgende i mindst 2 uger og daglig eller næsten daglig: 1. Sænket stemningsleje det meste af dagen 2. Markant svækket interesse i og glæde ved næsten alle aktiviteter 3. Væsentlig vægttab eller vægtøgning (>5%) 4. Søvnændringer 5. Psykomotorisk hæmning eller agitation 6. Træthed eller energiforladthed 7. Følelse af skyld eller værdiløshed 8. Svækket tænkning eller koncentration 9. Tilbagevendende tanker om død eller selvmord B) Symptomerne er klinisk væsentlige ... C) D) Diverse eksklusionskriterier Gade

  5. Depressionens neurobiologi * Virkning af antidepressiv medicin Monoaminteori - næppe en simpel mangeltilstand. Serotonin og noradrenalin. Effekt med 2-3 ugers latens. * Overproduktion af kortisol - Manglende suppression af kortisol ved dexametasontest (hos 50-70%) * Forstyrrelse i døgnrytmer * Studier af morfologiske og fysiologiske ændringer * Virkning af behandling på hjernefunktion Gade

  6. Monoamin-teori Nathan Kline, 1956: Iproniazid (tuberkulose-middel; monoamin-oxidase-hæmmer). MAO-hæmmere mindsker nedbrydningen af NA og 5-HT Roland Kuhn, 1955-8: Imipramin (tricyklisk stof). Axelrod ca. 1960: Hæmning af genoptagelse af noradrenalin og serotonin 2. generations antidepressiva: Mere selektive for enten NA eller 5-HT: SSRI, fx fluoxetin (’Prozac’) SNRI, fx reboxetin Gade

  7. SNRI – reboxetin som eksempel ”Selektive noradrenalingenoptagelseshæmmere (fx .. Reboxetin) har alle vist sig at være effektive antidepressiva” Videbech, 2009, i Klinisk neuropsykiatri, side 283(vistnok ikke nævnt i 2. udgave, 2013) Metanalyser, fx Ferguson et al. (2002), Int.Clin.Psychopharmacol., 17, 45-51 #b035b (4 studier) … ”Reboxetine, a selective NRI, improvessymptoms of psychomotor retardation,anxiety and cognitivedisturbanceduringtreatment of MDD” (abstract) (4 studier; 353 placebo; 350 reboxetin) Gade

  8. Study 91Versiani etal., 2000 (N: 28+28) Study 15Pharmacia/Pfizer (unpublishedN: 112+112) Gade

  9. Institute for Quality and Efficiency in Health Care, Køln (sundhedsteknologisk vurdering) 13 studier med placebo eller SSRI-kontrol, eller begge;i dobbeltblinde, randomiserede forsøg I alt 4098 patienter Data fra 74% (3033/4098) var upublicerede; heraf 86% (1946/2256) fra reboxetin-placebo sammenligninger Respons (50% reduktion) og remission (< 8 eller 10) målt på Hamilton-skalaen BMJ, 2010, 341 Gade

  10. Hele tre publikationer - men ringeste kvalitet Den upublicerede i Ferguson et al., 2003 ”Intention to treat” –princippet overtrådt ”Bedrer kognitiv dysfunktion”; 2003-artikel Det lille studie med kæmpeeffekt i Ferguson et al., 2003 Gade

  11. Reboxetin vs. SSRI Eyding et al. (2010), BMJ, 341 Gade

  12. Reboxetin vs. SSRI Eyding et al. (2010), BMJ, 341 Gade

  13. Reboxetin vs. placebo Eyding et al. (2010), BMJ, 341 Gade

  14. Reboxetin vs. placebo - bivirkninger Eyding et al. (2010), BMJ, 341 Gade

  15. SSRI ?? Kasuistik: Keller et al. (2001), J.Am.Acad.ChildAdolesc.Psychiatry, 40, 762-774 #b036b Multicenterstudie med 275 unge (12-18 år): 93 paroxetin 95 imipramin 87 placebo Hyppigt citeret: 532 gange per 6/4 ’14(øverst på GoogleScholar: paroxetineadolescents) Gade

  16. Gade

  17. Jureidini et al. (2003). J.Am.Acad.ChildAdolesc.Psychiatry, 42, 514 Letter to the editor 2004: Medical journal editors: ”Vi publicerer kun registrerede forsøg” August 2004: GlaxoSmithKline versus New York General Attorney:”Vi offentliggør resultater af alle vore sponsorerede medicin-forsøg færdige efter dec. 2000” (forlig, ikke dom) Gade #b036a

  18. Er selektiv rapportering et hyppigt problem? Chan, Hróbjartsson et al., (2004), JAMA, 291, 2457-65 #b034c Whittington et al. (2004), Lancet, 363, 1341-5 #1019-4f (specifikt SSRI hos børn og unge) Gade

  19. N.Engl.J.Med., (2008), 358, 252-60 #1019-4d 74 FDA-registreredestudier af SSRI, knaphalvdelen upublicerede Positive: 37 studier (36 publicerede; 1 upubliceret)Negative: 36 studier (3 publicerede; 22 upublicerede; 11 publicerede som ’positive’ Gade

  20. 2008, 5, e45 Gade

  21. Bias i publikation af psykoterapi ? Am.J.Psychiatry(2000), 157, 1204-11#1018-3d Gade

  22. Psykoterapi ? Br.J.Psychiatry(2010), 196, 173-8#1018i 117 forsøg med175 sammenligninger Funnel plots som indikator for publikationsbias Alle slags CBT alene Gade

  23. Monoamin-teori serotoninsystem Hvordan virker SSRI på depression? Måske bedste bud: Catherine Harmer, Oxford: Klinisk neuropsykologi, side 415 Gade

  24. De interessanteområder: • Orbitofrontal • og ventromedial kortex • Dorsolateral kortex • c) Amygdala og • hippocampus • d) Gyrus cingularis anterior (især ventralt) Davidson et al., 2002#1000c sgACC &vmPFC Gade

  25. Depressionens neurobiologi * Virkning af antidepressiv medicin Monoaminteori - næppe en simpel mangeltilstand. Serotonin og noradrenalin. Effekt med 2-3 ugers latens. * Overproduktion af kortisol. Manglende suppression af kortisol ved dexametasontest (hos 50-70%) * Forstyrrelse i døgnrytmer * Studier af morfologiske og fysiologiske ændringer før og efter behandling Gade

  26. Overproduktion af kortisol - Stress-sårbarheds modellen Kronisk overaktivitet i hypothalamus- hypofyse-binyrebark (HPA) aksen (evt. pga. tidlig deprivation), og især overproduktion af kortikotropin-frisættende hormon (CRF), adreno-kortikotrofisk hormon (ACTH), og kortisol. Nogle resultater antyder normalisering med SSRI-midler Nemeroff, 1998 Gade

  27. Hypotese: Sammenhæng medhippocampus-atrofi Hippocampus Chen et al. (2010)Arch.Gen.Psychiatry,67, 270-276 #1032k Gade

  28. Er depression en konstellation af forskellige sygdomme, hvor vi ikke skal forvente ensartede neuro-biologiske og neuropsykologiske fund ? • Unipolare vs. bipolare • Familiære vs. non-familiære • Tidlig vs. sen debut • Primære vs. sekundære • Melankoli vs. non-melankolisk depression • Depression med og uden psykose • Svær (”major”) depression vs. dysthymi Gade

  29. Er depression en konstellation af forskellige sygdomme, hvor vi ikke skal forvente ensartede neuro-biologiske og neuropsykologiske fund ? • Unipolare vs. bipolare • Familiære vs. non-familiære • Tidlig vs. sen debut • Primære vs. sekundære • Melankoli vs. non-melankolisk depression • Depression med og uden psykose • Svær (”major”) depression vs. dysthymi Gade

  30. ”Pseudodemens” eller ”depressionsdemens” ? Gade

  31. MR - hvid substans forandringer - optræder hos næsten alle ældre patienter med svær unipolar depression Hvad er deres betydning? Klinisk neuropsykologi, side 405-406 Debette & Markus., 2010, fig.1 Gade

  32. Kognitive forstyrrelser ved depression Overordnede spørgsmål: * Er der en subgruppe med kognitive defekter, eller er fordelingen unimodal ? * Er der sammenhæng med depressionens sværhedsgrad ? * Er defekterne specifikke eller generelle ? * Hvad er sammenhængen med neuropatologien ?* Er der kognitive forstyrrelser ved remitteret depression (euthym fase) ? Klinisk neuropsykologi, side 403-405 Gade

  33. Er defekterne specifikke eller generelle ? Hypoteser om specifikke dysfunktioner: * Specifikke defekter i fx hukommelse, styringsfunktioner eller opmærksomhed * Informationsprocessering, psykomotorisk langsomhed * Anstrengelse, motivation * Stemningsspecifikke defekter (negative tanker) Gade

  34. Er defekterne kun til stedei depressionsperioderne? Fire muligheder ved dysfunktion i remitteret fase: • * Præ-eksisterende kognitive defekter (del af sårbarhed?) • * ’Toksisk’ virkning af depression (fx kortisol) • * Fælles underliggende proces (amyloid-ophobning foreslået) • * Øget sårbarhed for depression ved vaskulære risikofaktorer (kun ældre) Gade

  35. ”ACD-gruppe” og DEPAD-studiet Gade

  36. DEPAD-studiet Lars KessingJacob Hasselbalch 88 tidligere depression; indlagt med første depr. 1994 – 200250 aldersmatchede kontroller (40-80 år) Neuropsykologiske tests; 4 ”faktorer” 1) Visuomotorisk tempo2) Verbal indlæring og hukommelse3) Sprog4) Eksekutive funktioner i) gruppeforskelle; ii) sammenhæng med kumuleretdepressionsvarighed Gade

  37. Table 1. Demographic and illness-related variables (mean and SD) Notes. 1) N: 45 and 39. 2) Lifetime SSRI, dual-action, lithium, other antidepressants, anticonvulsants, 1. and 2. generation antipsychotics; 3) coded 1:yes; 0:no Gade

  38. Hypoteser Præ-eksisterende kognitive defekter ’Toksisk’ virkning af depression (fx kortisol) Fælles underliggende proces (amyloid-ophobning foreslået) Øget sårbarhed for depression ved vaskulære risikofaktorer (kun ældre) • Prædiktion • (”korrektion” med DART) • Sammenhæng mellemdepressionsvarighed ognedsat hukommelse (alle) • nedsat hukommelse(især sen debut) • - nedsatte eksekutive funktioner og nedsat tempo (sen debut) Gade

  39. Table 2. Background variables in the two groups of patients and their respective control groups (mean) Gade

  40. Regressionsanalyse med alder, køn, uddannelse, DART, HAM 17 &CumTot (kumuleret sygdomsvarighed)(p-værdi for prædiktion af CumTOT) • Faktorer alle EOD LOD • Tempo .085 (NS) NS NS • Hukommelse NS NS NS • Sprog NS NS NS • 4. Eksekutive f.* .003 NS .009 * Eksekutive: WCST; Stroop; Letter-Number Seq. Gade

  41. 28 tidligere depressive + 20 kontroller: Skanningsstudier: MR og PiB-PET Neurobiol.Aging(2012), 33, 2334-42 PiB: Amyloid-ophobning MR: Hvid substans hyperintensiteter Gade

  42. Gade

  43. Depressionens neurobiologi * Virkning af antidepressiv medicin Monoaminteori - næppe en simpel mangeltilstand. Serotonin og noradrenalin. Effekt med 2-3 ugers latens. * Overproduktion af kortisol - Manglende suppression af kortisol ved dexametasontest (hos 50-70%) * Forstyrrelse i døgnrytmer *Studier af morfologiske og fysiologiske ændringer * Virkning af behandling på hjernefunktion Gade

  44. VBM hjernevolumen ved angst og depression MDD (N:68)MDD + angst (N:88) Angst uden MDD (N:68) NC (N:65) Formindsket volumen hoshele patient-gruppen vs.normale Van Tol et al. (2010), Arch.Gen.Psychiatry, 67, 1002-11 #1032i Gade

  45. VBM hjernevolumen ved angst og depression • Depression med • debut før 18 års-alder • jf. Drevets et al.(1997) referereti ”Klinisk neuro-psykologi” side 408 Van Tol et al. (2010), Arch.Gen.Psychiatry, 67, 1002-11 #1032i Gade

  46. Drevets et al., 1997 Volumen (mm3) af grå substans i gyrus cingularis fra spidsen af CC Gade AG# 1034e

  47. Gyrus cingularis anterior: En kognitiv og en emotionel division Gade Bush et al., 2000, TICS, 4: 215-222

  48. Gyrus cingularis anterior: En kognitiv og en emotionel division Forøget aktivitet Formindsket aktivitet Bush et al., 2000, TICS, 4: 215-222 Gade

  49. Gade #1020b

  50. Familiær unipolar depression: Forøget rCBF i medialOFC/vmPFC/sgACC og amygdala Drevets & Raichle, 1998 Betydningen af sgACC-dmPFCkonnektivitet: Davey et al., (2012), Psychol.Med., 42, 2071-81 #1031-2a Gade