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Obiettivi della Consulenza Genetica Oncologica

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Obiettivi della Consulenza Genetica Oncologica - PowerPoint PPT Presentation


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Obiettivi della Consulenza Genetica Oncologica. valutare il rischio genetico individuale di tumore, sulla base delle conoscenze disponibili, compresi i test genetici, quando disponibili

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Presentation Transcript
slide1

Obiettivi della Consulenza Genetica Oncologica

  • valutare il rischio genetico individuale di tumore, sulla base delle conoscenze disponibili, compresi i test genetici, quando disponibili
  • aiutare la persona che chiede la CGO a comprendere le basi scientifiche su cui si fondano il calcolo del rischio e le misure di sorveglianza proposte e ad integrare, nel modo migliore possibile, queste informazioni nell’anamnesi personale e familiare della malattia e nelle scelte individuali
  • 3. programmare le eventuali misure di sorveglianza clinica e strumentale (secondo le linee guida nazionali o internazionali o programmi locali di ricerca specificamente formalizzati ed approvati)

Società Italiana di Genetica Umana, Gruppo di Lavoro Genetica Oncologica, 2000

slide2

FAMILIARI

  • Casi di tumore:
  • Numero
  • Tipo
  • Distribuzione
    • Relazione tra gli individui affetti
    • Verticalità

Analisi del Pedigree

Considerare i potenziali indicatori di ereditarietà

  • INDIVIDUALI
  • Età alla diagnosi
  • Sesso
  • Tumori multipli
  • Caratteristiche del tumore
slide3

Analisi del Pedigree

In parte dei casi permette di identificare il difetto molecolare

Test Genetico

slide4

Chi deve essere testato nella famiglia?

Caso indice rappresentativo

Difficile interpretazione

slide7

Fattori di rischio per i tumori della mammella

Geografia

Età

Familiarità

Nord America Nord Europa

Elevato consumo di grassi

Fattori

riproduttivi

Obesità

Gravidanza

Menarca

Menopausa

in che proporzione i tumori della mammella e dell ovaio sono ereditari
In che proporzione i tumori della mammella e dell’ovaio sono ereditari?

Carcinoma ovarico

Carcinoma mammario

15–20%

5–10%

5–10%

Sporadico Raggruppamenti familiari Ereditari

slide9

Carcinoma mammario

Sporadico

Raggruppamenti familiari

Ereditario

Altri fattori

Altri fattori

Fattori genetici

Fattori genetici

slide10

Caratteristiche del CM ereditario

  • Casi multipli di CM/CO nella famiglia
  • Diagnosi sia di CM che di CO
    • Nella stessa famiglia
        • Nella stessa donna
  • Giovane età alla diagnosi di CM
  • CM bilaterale
  • CM maschile
  • Maggior frequenza negli Ebrei Ashkenazi
slide11

Ereditario

Sporadico

BrCa2

Other

BrCa1

Familiare

slide12

BrCa2

BrCa1

slide15

Ciò che viene ereditato non è la malattia, bensì la PREDISPOSIZIONE

Rischio per le donne BRCA+:

  • Carcinoma Mammario: 36-85%
  • Carcinoma Ovarico:16-60%
criteri di eleggibilit ai test brca
Criteri di eleggibilità ai test BRCA
  • Almeno tre casi di carcinoma della mammella (CM), uno dei quali insorto prima dei 50 anni e gli altri insorti prima dei 65 anni o bilaterali, distribuiti su due generazioni
  • Almeno un caso di CM ed uno di CO in parenti di 1° o 2° grado
  • Almeno due casi di CO
  • Paziente con CM insorto ad età <40 anni e storia familiare di CM
  • Paziente con CM insorto ad età <40 anni ed avente caratteristiche biopatologiche aggressive (G3, recettori negativi, attività citoproliferativa alta)
  • Paziente con CM maschile e storia familiare di CM
  • Paziente con probabilità a priori di mutazioni uguale o maggiore del 20% secondo i modello probabilistico BRCAPRO
slide17

Opzioni preventive per i tumori ereditari della mammella

Sorveglianza clinico-strumentale

Chemioprevenzione

Chirurgia profilattica

STUDI CLINICI !!!

slide18
Donne con rischio di popolazione o lievemente aumentato(Rischio assoluto per tutta la vita < 16% e/o Rischio Relativo < 2)

40 -50 anni:

Dai 50 anni: screening mammografico di popolazione

donne con rischio aumentato rispetto alla popolazione generale rischio assoluto 16 25
Donne con rischio aumentato rispetto alla popolazione generale(Rischio assoluto 16-25%)

Inizio5 anni prima del caso più giovane nella famiglia e comunque entro i 40 anni

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Donne ad alto rischio (Rischio assoluto >25%), comprese le portatrici di mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2

Inizio 5 anni prima del caso più giovane nella famiglia e comunque entro i 30 anni

risonanza magnetica
Risonanza Magnetica

3991 donne a rischio

inserite in studi internazionali

La RMN individua più del doppio dei tumori diagnosticati da Mammografia ed Ecografia eseguite contemporaneamente

Robson M, Offit K. N Engl J Med 2007;357:154-162

segni clinici di fap
Segni clinici di FAP
  • Penetranza stimata di adenomi >90%
  • Rischio tumori extracolonici
  • Possibile CHRPE
  • Poliposi non-trattato: rischio carcinoma 100%
slide28

FAP

Diagnosi clinica in una persona che presenta:

>= 100 polipi colorettali adenomatosi OPPURE

< 100 polipi colorettali adenomatosi ED un parente affetto da FAP

  • Sintomi extracolonici:
  • Polipi nel tratto gastrointestinale alto (50-90%)
  • Tumori desmoidi (10-15%)
  • Osteoma (75-90%)
  • Anomalie dentali (17%)
  • Cisti epidermoidi (50%)
  • “Congenital Retinal Pigmented Epithelium” (75%)
slide29

Raccomandazioni per la sorveglianza per individui con mutazione patologica nel gene APC oppure per individui a rischio di avere FAP in cui non è stato eseguito test genetico molecolare:

  • Sigmoidoscopia ogni 1-2 anni dall’età di 10-12 anni.
  • Coloscopia annuale se la colectomia è stata posticipata più di 1 anno dopo la comparsa di polipi
amsterdam criteria ii 1999
Amsterdam Criteria II (1999)
  • Cancro HNPCC-associato(colon-retto, endometrio, intestino tenue, uretere or pelvi renale)in >=3 parenti
  • 1 deve essere parente di primo-grado degli altri 2
  • Almeno 2 generazioni successive devono essere affette
  • Almeno in 1 affetto il tumore deve essere diagnosticato < 50 anni
  • FAP deve essere esclusa
  • Tumori devono essere confermati da esame istopatologico
la storia familiare la chiave per la diagnosi di hnpcc
La storia familiare è la chiave per la diagnosi di HNPCC

CRC

dx 50s

CRC

dx 45

CRC

dx 61

CRC

dx 75

OvarianCa, dx 64

CRC

dx 48

CRC

dx 52

EndometrialCa, dx 59

45

CRC

dx 42

hnpcc results from failure of mismatch repair mmr genes

T C G A C

A G C T G

T

C

A

T

C

A G C T G

T

T C T A C

C

A

T

C

A G AT G

A G C T G

HNPCC Results From Failure of Mismatch Repair (MMR) Genes

Normal DNA repair

Base pair mismatch

Defective DNA repair (MMR+)

mismatch repair failure leads to microsatellite instability msi
Mismatch Repair Failure Leads to Microsatellite Instability (MSI)

Normal

Microsatellite instability

Addition of nucleotide repeats

linee guida di bethesda per lo screening msi su tumori del colon retto i
Linee guida di Bethesda per lo screening MSI su tumori del colon-retto (I)
  • Individui con cancro di familie che rientrano nei criteri di Amsterdam II
  • Individui con tumori 2 HNPCC-associati, inclusi tumori colon-rettali sincroni e metacroni oppure tumori associati extracolonici
  • Individui con tumore colon-rettale e 1 parente di primo grado con tumore colon-rettale e/o cancro HNPCC-associato extracolonico e/o un adenoma colon-rettale
  • Individui con tumore colon-rettale oppure dell’ endometrio con diagnosi <40 anni
linee guida di bethesda per lo screening msi su tumori del colon retto ii
Linee guida di Bethesda per lo screening MSI su tumori del colon-retto (II)
  • Individui con tumore colon-rettale del lato destro con pattern non-differenziato (solido/cribriforme) all’esame istopatologico diagnosticato <45 anni
  • Individui con tumore colon-rettale tipo signet-ring-cell diagnosticato < 45 anni
  • Individui con adenomi diagnosticati < 40 anni
slide41

Gestione di individui con rischio ereditato di sviluppare carcinoma del colon

  • Sorveglianza
  • Chirurgia
  • Chemioprevenzione
opzioni di sorveglianza per portatori di mutazioni hnpcc associati
Opzioni di sorveglianza per portatori di mutazioni HNPCC-Associati

Neoplasia

Cancro Colon-retto

Cancro Endometrio

  • Indagine
  • Colonoscopia
  • Ecografia Transvaginale
  • Isteroscopia, aspirato endometrio

Screening

Inizio a 20–25 anni, ogni 1–2 anni

Inizio a 25-35 anni, 1 volta all’anno

Cancer Genetics Studies Consortium Task Force Recommendations

Modified from Burke W et al. JAMA 277:915, 1997

slide44

Centro per lo studio dei tumori familiari della mammella e dell’ovaioPoliclinico di ModenaTel.: 059-4224151Gruppo di studio sui tumori colorettali dell’Università di Modena e Reggio Emilia e dell’Azienda PoliclinicoTel.: 059-4224715www.tumoricolorettali.unimore.itU.O. Genetica Medica-BOTel.: 051-6363694

geni oncosoppressori
Geni Oncosoppressori

The Two-Hit Hypothesis

(L’ipotesi dei due colpi)

Knudson, 1971

PRIMO COLPO

Mutazione in un allele

SECONDO COLPOMutazione nell’altro allele

CANCRO

slide47

L’ipotesi dei due colpi nei Tumori Ereditari

Negli individui che ereditano una mutazione in un gene oncosoppressore, il1° colpoviene ereditato comemutazione germinalee il2° colposi verifica in una cellulasomatica

2° colpo

CANCRO

slide48

Consulenza Genetica Oncologica

no

Sospetta

mutazione in BRCA1/2?

Altra sindrome?

Eventuali indagini specifiche (es p53)

no

Consulenza pre-test Prelievo di sangue

Estrazione DNA genomico

Analisi mutazionale BRCA1/2

Valutazione rischio epidemiologico

Indicazioni per prevenzione/ sorveglianza

no

Mutazione accertata?

no

Mutazione accertata?

no

Possibile consulenza pre-test ai familiari

Mutazione identificata?

rischio genetico

Possibile test nei familiari

Programma di prevenzione/diagnosi precoce

slide49

DUE IDEE PIUTTOSTO DIFFUSE…

  • Comunicare ad una persona che ha una predisposizione ereditaria ai tumori ha inevitabilmente un impatto psicologico devastante
  • I test genetici di suscettibilità al cancro sono analisi ordinarie e possono essere richiesti dal clinico anche al di fuori della consulenza genetica per decidere come gestire un paziente
microsatellite instability msi
Microsatellite Instability (MSI)
  • 10%–15% of sporadic tumors have MSI
  • 95% of HNPCC tumors have MSI at multiple loci
  • Routine MSI assays soon available

Normal

MSI tumor

Electrophoresis gel

prophylactic surgery options for hnpcc associated mutation carriers
Prophylactic Surgery Options for HNPCC-Associated Mutation Carriers
  • Options include subtotal colectomy, hysterectomy, and oophorectomy
  • Surgery does not eliminate cancer risk
  • Expert panel made no recommendation for or against surgery due to unproven efficacy*

*Burke et al. JAMA 277:915, 1997

managing colorectal manifestations in patients with hnpcc
Managing Colorectal Manifestations in Patients With HNPCC

Adenoma

  • Polypectomy
  • Prophylactic colectomy (?)

Colon cancer

  • Total abdominal colectomy
  • Continued surveillance for rectal cancer

Rectal cancer

  • Proctocolectomy
risk factors for colorectal cancer crc
Risk Factors for Colorectal Cancer (CRC)
  • Aging
  • Personal history of CRC or adenomas
  • High-fat, low-fiber diet
  • Inflammatory bowel disease
  • Family history of CRC
  • Hereditary colon cancer syndromes
cromosomi dna e geni
Cromosomi, DNA, e Geni

Gene

Nucleo

Cellula

Cromosomi

Proteina