Sustitucion Nucleofilica

1. Sustitución Nucleofílica. • Mecanismos SN • Efectos estructurales y de solvatación en la reactividad. • Efecto del grupo vecino • Tópicos modernos sobre reacciones de sustitución. Química Orgánica Avanzada I Dr. David Cruz Cruz Ago – Dic 2024

3. Mecanismos de Sustitución Nucleofílica

4. Ciclo de Waden (1896) SISTEMAS BIOLOGICOS Introducción C. K. Ingold y E. D. Hughes (1930)

5. X- H − X Y∶ Y − H R − Y+ R − Y o Reactivoneutro + nucleófiloneutro R − X + + Introducción Cuando el nucleófilo es el disolvente, la reacción se denomina solvolisis. Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

6. R – X + Y- R – Y+ + Y: R − Y + X:- R − Y+ + X Reactivoneutro + nucleófiloaniónico Reactivo catiónico y nucleófilo neutro Introducción Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

7. R – X+ + Y: R − Y + X: Reactivo catiónico + nucleófilo aniónico Introducción Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

8. sn1 Reacción SN1

9. R+ + Y- R − X R − Y R+ X- + Sustitución por el Mecanismo de Ionización SN₁ SN1 k₁ slow • La velocidad de ionización depende principalmente de la • Estructura del reactivo • Grupo saliente • Poder ionizante del disolvente. • Los efectos electrónicos más importantes son: • Estabilización del carbocatión. • Capacidad del grupo saliente para aceptar el par de e- • Capacidad del disolvente para estabilizar la separación de carga que se desarrolla en el TS. k₂ fast Velocidad = k₁[R – X] Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

10. SN1 Disolvente apolar Disolvente polar • Efecto del disolvente • Efectos electrónicos • Restricciones geométricas Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

11. Caso común Estereoquímica El carbocatión es plano → hibridación sp² Si la condición NO se cumple Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

12. Reacción SN2

13. R − Y + Y:- R − Y + Y:- Sustitución por el Mecanismo de Desplazamiento directo SN2 k fast Velocidad = -d[R – X] = -d[Y:-] = k [R – X] [Y:-] dt dt Velocidad = k₁[R – X][Nu:] Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

14. SN2 • Inversión de configuración • Desfavorecidoelenfoque frontal • Orbitales involucrados • Enfoquetrasero El C cambia de una estructura tetraédrica (sp³) a la geometría de transición (bipiramidal trigonal), y luego vuelve a su estado tetraédrico. Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

15. SN1 vs SN2 Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

16. Descripción Detallada del Mecanismo y Mecanismos Fronterizos SN2 SN1 Tipo de par Mecanismo Pares Iónicos Los mecanismos de ionización y desplazamiento directo se pueden ver como límites. Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

17. Experimento con azida (NaN3) • Tasas de reacción (kex y krac): • kex mide qué tan rápido ocurre la ionización y el retorno del par iónico. • krac mide cuánto se racemiza la molécula durante la ionización Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

18. Solvolisis = ⅕ k₁[Intercambio O18]Los pares iónicos se recombinan en lugar de reaccionar con el nucleófilo. Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

19. Reacción de intercambio de tosilatos de bencilo durante la solvólisis Retorno del par ionico Tasa de rac del R/form P → El par iónico separado por disolvente es el intermediario más probable para desempeñar este papel. Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

20. La racemización, no siempre ocurre cuando hay cambio de isótopos en una reacción Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

21. Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

22. SN1 y SN2 Cinética de segundoorden Valor positivosignificativo Deficiencia de electrones en el estado de transición Estado de transición SN2 “explosionado” Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

23. SN2 • El mecanismo SN2 → trayectoria concertada. • Intermediarios de carbocatión de alta energía SN1 • El mecanismo → los pasos de ruptura y formación de enlaces son separados. • Intermedio con pares iónicos implica un verdadero intermedio,. Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

24. Relación entre la Estereoquímica y el Mecanismo de Sustitución Streitwieser, A., Walsh, T. D., & Wolfe, J. R. (1965). Stereochemistry of Acetolysis of Alkyl Sulfonates1. Journal of the American Chemical Society, 87(16), 3682–3685. doi:10.1021/ja01094a026

25. Relación entre la Estereoquímica y el Mecanismo de Sustitución La inversión observada indica SN2, incluso en este disolvente débilmente Nu. Racemización competitiva del reactivo por ionización y retorno interno.. La configuración retenida se atribuye a la reacción del par iónico con el disolvente Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

26. Relación entre la Estereoquímica y el Mecanismo de Sustitución El C+ 3 formado no recibe una solvatación simétrica La configuración retenida se atribuye a la reacción del par iónico con el disolvente • 100 MOLÉCULAS QUE SE IONIZAN • 80 → material inicial → configuración retenida • 7 → material → inicial inversión • 13 → pares iónicos separados en una mezcla de TFE-H2O. Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

27. Relación entre la Estereoquímica y el Mecanismo de Desplazamiento Directo. Marek, I., & Lanke, V. (2020). Stereospecific Nucleophilic Substitution at Tertiary and Quaternary Stereocentres. Chemical Science. doi:10.1039/d0sc02562c

28. Reacciones de Sustitución de Iones Alquildiazonio Diazotación de aminasprimarias Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

29. La estereoquímica de la Desaminacion La sustitución ocurre principalmente por inversión Competencia entre el reordenamiento concertado y la disociación Produce alcohol con predominante retención Pequeña retención neta en la deaminación La composición del producto está determinada por el colapso de la capa de disolvente El disolvente utilizado en todas las reacciones fue ácido acético Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

30. Análisis de la estereoquímica utilizando 4-t-butilciclohexilaminas y las 2-decalilaminas. La molécula de agua formada en el paso de eliminación es capturada preferentemente desde el lado frontal, lo que conduce a una retención neta de la configuración para el OH. Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

31. Efectos estructurales y de solvatación en la reactividad

32. Características de la nucleofilicidad Nu 1. Es unamejor base (Enlaces mas fuertes) Propiedades pueden influir en la nucleofilicidad: Energía de solvatación del nucleófilo Fuerza del enlace que se está formando con el C Electronegatividad del átomo atacante Polarizabilidad del átomo atacante Volumen estérico del nucleófilo Basicidad = Termodinamico B- +H+ ↔ B—H Nu 2. Es un mejornucleofilo (Mayor velocidad) Nucleofilicidad = Cinetico Velocidad = k₂[R – X][Nu:] Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

33. Swain y Scott Metanólisis del CH3I → reacción estándar 70 vecesmás Nu‾ • K = Cte. de velocidad • Ko = Cte. de velocidad estándar. • s = sensibilidad del sustrato • n = Nucleofilicidad Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

34. Wildvineyard. (2020, 3 noviembre). Swain Scott model for nucleophilic reactions [Vídeo]. YouTube. https://www.youtube.com/watch?v=0t96W7YJ8Uo

35. Basicidad • sp3 → electrófilo blando, • H+ → electrófilo duro • Un anión blando actuará principalmente como nucleófilo, dando el producto de sustitución • Un anión duro es más probable que elimine un protón, dando el producto de eliminación. Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

36. Dureza y blandura de algunosiones y moléculascomunes NUCLEOFILO – ELECTROFILO BLANDO NUCLEOFILO – ELECTROFILO DURO • Las especies blandas tienen HOMO relativamente altos, lo que implica facilidad de oxidación. • La correlación entre nucleofilicidad y potencial de oxidación solo se aplica cuando se comparan nucleófilos del mismo elemento. • . Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

37. La nucleofilicidad se ve afectada por la solvatación de los cationes en solución. Solvatacion Disolventesproticos Disolventesaproticos El fluoruro será un nucleófilo más débil que el anión yoduro Mediante el uso de un disolvente aprótico podemos aumentar la reactividad del nucleófilo Nucleophile. Chemistry LibreTexts. https://chem.libretexts.org/Bookshelves/Organic_Chemistry/Supplemental_Modules_(Organic_Chemistry)/Reactions/Substitution_Reactions/SN2/Nucleophile

38. Ecuación de Winstein-Grunwald • N = Nucleofilicidad del disolvente • Y = Poder ionizante → Carácter polar • l y m = Característicos de reacciones específicas Nucleofilicidad del Disolvente y Parámetros de Ionización Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

39. Khan Academy. (2010, 16 septiembre). Nucleophilicity vs. Basicity [Vídeo]. YouTube. https://www.youtube.com/watch?v=Mx7KM-k2MMo

40. Efectos del gruposaliente Relaciones de tasas de Tos/Br para la solvolisis de R en 80% de etanol Velocidades relativas de solvolisis en 80% de etanol acuoso a 75 °C. Esteres y haluros de 1-feniletanol Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

41. Reactividad relativa de los grupos salientes en reacciones de desplazamiento directo Los R-OH pueden ser convertidos en R-Br La reacción tendría una Ea​ → 37 kcal/mol Rxn endotérmica → 16 kcal/mol La reacción es demasiado lenta para ser detectada a T.A, pero se acelera considerablemente en solución ácida Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

42. Efectos estéricos y de estrés en las tasas de ionización y sustitución Velocidad relativa para la SN de Bromuros de Alquilo Primarios y Tosilatos SOLVOLISIS Sensibilidad a la sustitución de CH₃ por H Los sistemas neopentilo → SN2. Solvolisis → reordenamiento hacia t-pentilo, 3 grupos son metilo, la solvolisis ocurre 13,500 veces más rápido. p-nitrobenzoato de tert-butilo Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

43. Edmerls. (2018, 25 septiembre). Explain Different Types of Strain in Molecules | Stereochemistry | Organic Chemistry [Vídeo]. YouTube. https://www.youtube.com/watch?v=XrkAkjE6-bE

44. Conjugación extendida Interacción estabilizadora Efectos de la conjugación sobre la reactividad Los grupos carbonilo adyacentes también afectan la reactividad Desplazamiento directo I‾ en CH₃C=OCH₃. 33 veces más reactivo Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

45. sp2 EfectosEstericos FACTORES CLAVE • GRUPOS QUE ESTABILIZAN EL ET • Vinilo • Fenilo • Naturaleza del orbital en el carbono bipiramidal trigonal en el TS • Carácter catiónico del carbono • Donación de electrones de sustituyentes adyacentes Los grupos sulfonilo y trifluoro, NO pueden participar en este tipo de conjugación, ralentizan la tasa de sustitución SN2 en un C adyacente. NO TODOS LOS GRUPOS EWG ↑REACTIVIDAD. Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

46. Participación del Grupo Vecino

47. Participación de Grupo Vecino 2-acetoxiciclohexilo Interacción con el disolvente ↑Estable que un carbocatión 2° Lo que lleva al producto trans observado Ion acetoxonio Favorable tanto estéricamentecomoenergéticamente Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

48. Nu‾ intramolecular THF La diferencia en las velocidades de reacción se debe a la estabilidad de las estructuras de los anillos resultantes p-bromobenzenosulfonato Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

49. Sustitución Nucleofílica Intramolecular por Desplazamiento Directo. Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.

50. Los electrones de los enlaces C=C también pueden involucrarse en reacciones de SN El tosilato anti es más reactivo (1011) anti-7-acetoxinorborneno Retención de la configuración Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced organic chemistry: Part A: Structure and mechanisms (5a ed.). Springer.