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Le Système Cholinergique

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Le Système Cholinergique. DCEM1 Pharmacologie. I) Fonctionnement du SNV (Rappels) Organisation du SNV L’organisation du S ortho- et parasympathique est identique, la voie neurovégétative comprend toujours: - un neurone présynaptique

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le syst me cholinergique

Le Système Cholinergique

DCEM1 Pharmacologie

slide2

I) Fonctionnement du SNV (Rappels)

Organisation du SNV

L’organisation du S ortho- et parasympathique est identique, la voie neurovégétative comprend toujours: - un neurone présynaptique

- un neurone postsynaptique

La synapse entre les deux s’effectue dans un ganglions végétatif

Le médiateur chimique des synapses ganglionnaires est l’acétylcholine (ACh), les récepteurs impliqués sont alors des récepteurs nicotiniques.

slide3

C’est à la terminaison du 2ème neurone que se fait l’individualisation entre les deux systèmes.

Système ortho: Noradrénaline

Système para: ACh, les récepteurs impliqués sont alors des récepteurs muscariniques.

Parasympathique

Orthosympathique

Neurone préganglionnaire

Neurone préganglionnaire

Ganglion

orthosympathique

Récepteurs

nicotiniques

Ganglion viscéral

parasympathique

Neurone postganglionnaire

ACh

NA

Récepteurs nicotiniques

Neurone postganglionnaire

Récepteurs muscariniques

ACh

Fibre musculaire lisse

slide5

Où y’a-t-il des synapses cholinergiques ?

  • Dans le SNC
  • Dans les ganglions para ou orthosympathique
  • À la terminaison parasympathique
  • À la jonction neuro-musculaire
slide6

II) La transmission cholinergique

Il existe 4 types principaux de fibres cholinergiques; les récepteurs stimulés appartiennent à l’une des deux grandes classes de récepteurs cholinergiques: muscariniques et nicotiniques.

  • Des terminaisons parasympathiques
  • Des ganglions végétatifs
  • Des plaques motrices
  • Du système nerveux central
slide8

Les récepteurs cholinergiques

Les récepteurs nicotiniques: localisés sur les muscles striés squelettiques et sur les neurones centraux et périphériques, notamment les corps cellulaires des neurones postganglionnaires des voies sympathiques et parasympathiques.

Structure: pentamères comportant 4 types de sous-unités ()

slide10

La stimulation des récepteurs nicotiniques est excitatrice aussi bien au niveau neuronal que musculaire.

Récepteurs nicotiniques neuronaux

Na+

Dépolarisation PPSE

Ouverture des canaux Ca 2+

Potentiel d’action axonal

Augmentation Ca 2+

Exocytose des neuromédiateurs

Récepteurs nicotiniques musculaires

Na+

Dépolarisation

Potentiel d’action sarcolemmal

Augmentation Ca 2+

Troponine C activée

Contraction des muscles squelettiques

slide12

Les récepteurs muscariniques: localisés au niveau des terminaisons parasympathiques et au niveau du système nerveux central (cortex, mésencéphale).

Récepteurs à 7 traversées transmembranaires, couplés aux protéines G.

Il existe 5 types de récepteurs muscariniques (M1 à M5).

M1, M3 et M5 sont couplés aux protéines Gq/11

PLC

M1, M3, M5

Gq

IP3+DAG

Augmentation Ca 2+ + PKC activée

slide13

M2 et M4 sont couplés à des protèines Gi

Diminution d’AMPc

M2, M4

Gi

AC inactivée

PKA non active

Structure des récepteurs couplés aux protéines G

slide14

Exemple d’action due à la stimulation des récepteurs muscariniques

Sur les muscles lisses:

Diminution d’AMPc

M2

Gi

AC inactivée

État non relaxé

des muscles lisses

PKA non active

MLCP non active

M3

Gq

PLC activée

IP3

Ca 2+ -calmoduline

MLCK activée

Contraction des muscles lisses

Sur la force de contraction cardiaque:

Diminution d’AMPc

M2

Gi

AC inactivée

Diminution de la force contractile

=effet inotrope négatif

PKA non active

Diminution Ca 2+

slide15

L’acétylcholine (ACh)

Présente dans les tissus et a deux origines:

-exogène (alimentation)

-endogène

(à partir de la biosynthèse de la glycine)

Présente dans -le système nerveux central: cerveau, moelle, nerfs

-le système nerveux végétatif: au niveau des relais ganglionnaires sympathiques et parasympathiques et au niveau des terminaisons parasympathiques.

slide16

CH3

O

+

CH3

N

H3C

O

CH3

Métabolisme

Acétate+ CoEnzA

AcetylCoA

AcCoa synthase

AcetylCoA

Acetylcholine

Choline acetyltransferase

slide17

Catabolisme

Acetylcholine

Acide acétique + choline

Acétylcholine esterase

Butyrilcholine esterase

CH3

O

+

CH3

N

H3C

OH

HO

CH3

Acide acétique

choline

slide18

Effets de l’Ach

Effets sur les

Fibres lisses

autres que vasculaires

Effets muscariniques

Effets sur l’oeil

Effets centraux

Effets sur les sécrétions

Effets vasculaires

Effets cardiaques

bradycardie

Diminution

de la force

de contraction

des oreillettes

Diminution

de la conduction

auriculo-ventriculaire

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Effets nicotiniques

Au niveau du système

Nerveux central

Au niveau neuromusculaire

Sur les ganglions

du système nerveux autonomes

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Les Parasympathomimétiques

DCEM1 Pharmacologie

slide21

Les substances cholinomimétiques sont d’un grand intérêt du point de vue fondamental puisque dans le règne animal, l’ACh intervient dans tous les phénomènes vitaux essentiels.

  • En clinique, les applications sont limités:
  • -collyres provoquant un myosis
  • - traitement symptomatique de la myasthénie
  • traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer
  • accélération de la décurarisation en anesthésiologie
  • Traitement de l’intoxication aigue par des médicaments très anticholinergiques comme par exemple les antidépresseurs tricycliques ou imipraminiques.

Quelque soit leur type et leur indication, ces produits cholinergiques sont contre-indiqués en cas d’asthme, en raison de leur effets bronchoconstricteurs potentiels.

Ils reproduisent les effets de l’ACh de façon directe ou indirecte

slide22

Les parasympathomimétiques directs

Produisent leurs effets en agissant eux même sur les récepteurs cholinergiques. Certains agissent spécifiquement sur les récepteurs muscariniques ou sur les récepteurs nicotiniques.

Les cholinomimétiques directs sont utilisés en thérapeutiques (pilocarpine et la nicotine).

slide23

La nicotine

  • Alcaloïde du tabac qui passe dans la fumée. Stimule les récepteurs nicotiniques des ganglions du système nerveux autonome et du cerveau, mais peut paralyser à doses très élevées. Utilisée comme médicament et insecticide.
  • Action sur le système nerveux autonome: effet ganglionnaire
  • action cardiovasculaire
  • action sur les fibres lisses et les sécrétions
  • b) Action sur la plaque motrice: transmission neuromusculaire
  • c) Action sur le système nerveux central
  • d) Action sur la respiration
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Toxicité

Vasoconstriction périphérique et élévation de la pression artérielle systolique et diastolique.

Augmentation des risques d’accidents cardiovasculaires, des risques de cancer des voies respiratoires.

Utilisation thérapeutique

Arrêt du tabac; commercialisé sous forme de gomme à mâcher et de dispositifs d’administration transdermique.

NICORETTE* gomme à mâcher 4 mg, 2 mg

NICOTINELLE * gomme à mâcher 4 mg, 2 mg

NICOPATCH * dispositif transdermique (21 mg, 14 mg, 7 mg/24h)

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CH3

O

+

CH3

N

H2N

O

CH3

Les esters de la choline

Le carbachol ou carbamylcholine

Possèdent des actions muscariniques et nicotiniques

En raison de sa toxicité, n’est utilisé que par voie locale sous forme de collyre dans le traitement du glaucome.

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Toxicité

Myosis, modification du champ visuel, hyper sécrétion lacrymale, hyperhémie conjonctivale, spasme ciliaire, effet systémique

Utilisation thérapeutique

ISOPTO-CARBACHOL* 1,5 % sous forme de collyre

1 à 2 gouttes 2 à 3 fois par jour

Hypertension intra-oculaire primitive ou secondaire

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La pilocarpine

Alcaloïde d’origine végétale aux propriétés essentiellement muscariniques. Provoque une hypersécrétion sudorale et salivaire.

Actuellement utilisé sous forme de collyre dans le traitement du glaucome. Il existe plusieurs spécialités pharmaceutiques.

Utilisation thérapeutique

ISOPTO-PILOCARPINE* 0,5, 1 ou 2% sous forme de collyre

Toxicité

Myosis, modification du champ visuel, maux de tête, augmentation de la sécrétion lacrymale, vasodilatation conjonctivale.

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SALAGEN* cp enrobé à 5 mg

Posologie: 1 cp 3Xjour

Le Bétanechol

Carbamylméthylcholine, à effets essentiellement muscariniques et stimule la motricité gastro-intestinale et vésicale.

Autres

L’acéclidine=GLAUCOSTAT utilisé également comme collyre antiglaucomateux

L’oxotrémorine: non utilisé en clinique mais en expérimentation pour provoquer un syndrome parkinsonien.

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Résumé des effets indésirables

des cholinomimétiques directes

Cardio-vasculaire: bradycardie, syncope, aggravation des troubles de la conduction atrio-ventriculaire, accentuation d’une insuffisance cardiaque.

Bronchique: crise d’asthme, bronchospasme

Neuro-psychique: céphalées, nausées, état dépressif

slide30

Les parasympathomimétiques indirects

Exercent leurs effets par l’intermédiaire de l’ACh endogène dont ils augmentent la concentration au niveau des récepteurs et c’est l’ACh qui est responsable de l’effet observé.

  • Augmentation de la synthèse
  • 2) Augmentation de la libération
  • Le principal médicament qui agit en libérant de l’ACh est le cisapride.
  • Augmente la motricité au niveau de l’œsophage, de l’estomac, du duodénum, de
  • l’intestin grêle et du colon. De plus, augmenta la pression du sphincter inférieur de
  • l’œsophage, s’opposant ainsi aux reflux gastro-oesophagien.
  • Indication essentiel: reflux gastro-oesophagien
slide31

Cisapride: PREPULSID* Cp sécable 10mg; solution buvable (enfant et nourrisson) 1mg/ml; suspension buvable adulte 1mg/ml.

Posologie: Cp: 10 mg 3Xjour, prises avant les repas. Dose max journalière 40 mg

solution buvable: dose de 0,2 mg/kg par prise, 3à 4 X jour. Dose max

journalière 0,8 mg/kg

Contre indication: Bradycardie chronique, décompensation cardiaque

3) Inhibition de la destruction: Anticholinestérases

Ach est détruite par les cholinestérases, inhibition de ces dernières conduit donc à une élévation de la concentration en Ach. Si augmentation modérée: effet bénéfique, si augmentation trop grande: effet peut être toxique.

slide32

Inhibiteurs réversibles:

  • Inhibe d’une manière transitoire, tant que la concentration en ACH est suffisante.
  • Esérine ou physostigmine: alcaloïde isolé de la fève de calabar.
  • Augmente le péristaltisme gastrique et intestinal et favorise la bronchoconstriction et la
  • contraction des uretères.
  • Augmente les sécrétions bronchiques et digestives ainsi que les sécrétions lacrymales.
  • Provoque un myosis, , une chute de la pression intraoculaire, une hyperhémie de la
  • conjonctive et une lacrymation.
  • Favorise la transmission neuro-musculaire. Peut stimuler directement les récepteurs
  • nicotiniques neuro-musculaire. Pas d’action sur l’utérus
  • Indication: traitement de l’iléus paralytique, glaucome, atonie intestinale, myasthénie,
  • décurarisation post-anesthésique.
  • GENESERINE 3* solution buvable 30 à 45 gouttes/jour chez l’adulte
  • GENESERINE 4,5* Cp, 1 Cp/jour à prendre 30 min avant les 3 principaux repas.
  • Effets indésirables: à doses élevées nausées, vomissements,bradycardie
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Néostigmine: mieux toléré que le précédent, agit moins sur l’œil

PROSTIGMINE* solution injectable à 0,5 mg/ml

Posologie: 2 à 5 ampoules /jour reparties en 5 à 6 administrations.

Contre indications: Asthme, maladie de Parkinson, Obstruction mécanique des voies digestives et urinaires.

Pyridostigmine: Action plus progressive et plus durable

MESTINON* Cp

Posologie: 4 à 8 cp/jour répartis en 3 ou 4 administrations.

Effest indésirables: crampes abdominales, nausées, vomissements, diarrhées, hypersalivation…

Ambenonium: Inhibiteur a effet antimyasthénique prédominant et de longue durée d’action.

MYTELASE* Cp

slide34

Tacrine: COGNEX* Gelules 10, 20,30 et 40 mg

Posologie: 40 mg/jour en 4 prises au début; dose d’entretient est de 120 mg/jour en 4 fois.

Obligation de la surveillance hépatique

Effets indésirables: perte de poids, nausées, vomissement et diarrhée, bradycardie.

Donépézil: ARICEPT cp 5 et 10 mg

Rivastigmine: EXELON Gelules de 1,5, 3, 4,5 et 6 mg

slide35

Inhibiteurs irréversibles:

  • Se fixent par liaisons covalentes. Ce sont des organophosphorés qui en raison de leur toxicité ne sont pas utilisés en thérapeutique, sauf le malathion en application cutanée: PRIODERM, solution
  • Indication: traitement des pédiculoses du cuir chevelu (poux de tête)
  • Effets indésirables: irritations cutanées, érythème, prurit, apparition de pellicules…
  • La plupart sont utilisés en agriculture comme insecticides, certains ont servi comme de gaz de guerre

Intoxication par les anticholinestérasiques